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Planteamiento modificado de inmunoterapia se muestra prometedor para leucemia

21 de octubre de 2016 por Equipo del NCI

Las células citolíticas naturales, NK, son las células inmunitarias que eliminan células cancerosas, células infectadas y foráneas.

Crédito: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, EE. UU.

Los resultados de un estudio clínico en etapa inicial sugieren un planteamiento de inmunoterapia que usa un nuevo método de preparación de las células inmunitarias y que puede proporcionar una posible opción de tratamiento para algunos pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA).

En el estudio en fase I, los investigadores obtuvieron las células inmunitarias, llamadas células citolíticas naturales (NK), de donantes; las manipularon para que tengan una mejor habilidad de destruir células cancerosas e infundieron esas células en pacientes con LMA que ya habían agotado todas las otras opciones de tratamiento. El planteamiento —que usa un nuevo método de manipulación de células NK que es diferente de los usados en estudios anteriores —llevó a remisión completa o parcial en cinco de los nueve pacientes que pudieron ser evaluados. También pareció que no presentaba algún peligro, ya que los pacientes experimentaron solo efectos secundarios leves.

Los resultados del nuevo estudio, dirigido por el doctor Todd Fehniger, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en Saint Louis, fueron publicados el 21 de septiembre en Science Translational Medicine.

El nuevo método para manipular las células NK "es prometedor, y esto es solo el principio", dijo el doctor Mattias Carlsten, quien estudia la inmunoterapia de células NK en el Karolinska Institutet en Suecia, pero que no participó en el estudio.

Destructoras naturales de cáncer

Las células NK son la primera línea de defensa del cuerpo contra células nocivas, como las células foráneas, las infectadas por virus y las células cancerosas. Las células NK necesitan primero ser activadas por una variedad de señales moleculares emitidas por las células blanco antes de que puedan liberar moléculas tóxicas para destruir esos objetivos.

Durante casi una década, los investigadores han ideado planteamientos de inmunoterapia que se aprovechan del poder destructor de cáncer de las células NK. Sin embargo, las anteriores terapias basadas en células NK han tenido efectos limitados sobre los tumores, probablemente porque esas células tenían poca actividad y no sobrevivían por mucho tiempo en los pacientes, explicaron los autores del estudio.

Pero, en 2009, investigadores de la Universidad de Washington encontraron que, cuando están expuestas a una mezcla específica de moléculas señalizadoras llamadas citocinas, las células NK de ratones se volvieron activas, se multiplicaron y destruyeron mejor a las células blanco que las células NK que no habían sido tratadas— aun cuando las células activadas no habían localizado a las células blanco sino hasta semanas o meses después de la exposición a las citocinas.

Puesto que estas células citolíticas naturales activadas parecían "reconocer" sus objetivos, se les llamó células NK reconocedoras. El grupo del doctor Fehniger mostró más tarde que la misma mezcla de citocinas podría inducir también un estado de reconocimiento en las células NK humanas. Su estudio es el primero en poner a prueba la capacidad de las células NK para reconocer y eliminar la LMA en pacientes.

Resultados alentadores

Solo cerca de 60 % de los pacientes más jóvenes y 30 a 40 % de los pacientes de edad avanzada con LMA, uno de los más comunes cánceres de la sangre en adultos, responden a la terapia regular. De los pacientes que responden, es probable que el cáncer regresará. Y, aunque los trasplantes de médula ósea pueden ser efectivos para algunos pacientes con LMA, no todos los pacientes pueden soportar el procedimiento.

Por lo tanto, "existe una enorme necesidad insatisfecha" para encontrar terapias que son efectivas para pacientes cuya LMA nunca respondió inicialmente, o que ha dejado de responder a la terapia regular, dijo el doctor Rizwan Romee, coautor principal del estudio.

La LMA representa una buena oportunidad para llevar a cabo tratamientos a base de células NK debido a que estudios anteriores han mostrado que las “células NK tienen una actividad algo especial, inexplicable, en pacientes con LMA", dijo el doctor Jeffrey Miller, de la Universidad de Minnesota, quien no participó en el estudio.

En estudios preclínicos que condujeron al estudio clínico, el equipo de investigación ha puesto a prueba la capacidad de las células NK reconocedoras humanas para destruir las células de leucemia en cultivo. Ellos aislaron células NK de la sangre de donantes humanos y las hicieron reconocedoras al exponerlas a la mezcla de citocinas o las dejaron sin tratar como control. En comparación con las células NK de control, las células NK reconocedoras produjeron mayores cantidades de moléculas tóxicas y destruyeron más células de leucemia.

A continuación, los investigadores transfirieron células reconocedoras o células de control a ratones portadores de leucemia humana y observaron que las células NK reconocedoras redujeron la carga de leucemia en mayor medida que las células de control y que extendieron la supervivencia.

Estos resultados dieron al equipo confianza para la iniciación de un estudio clínico pequeño en fase I para evaluar la seguridad de este planteamiento terapéutico en humanos.

Para cada uno de los 13 pacientes con LMA inscritos en el estudio, los investigadores obtuvieron células NK de un pariente cercano. El uso de células de un familiar aumenta la probabilidad de que las células NK reconocerán y atacarán las células de leucemia mientras se preservan las células sanas, y reduce la posibilidad de que la infusión de células NK será rechazada por el sistema inmunitario del paciente, explicó el doctor Romee.

Los investigadores activaron entonces las células NK del pariente al exponerlas a la mezcla de citocinas durante toda la noche en el laboratorio. Después de someterse a tratamiento de quimioterapia para eliminar sus células inmunitarias existentes, cada paciente recibió una infusión de una dosis de tres dosis diferentes de células NK reconocedoras.

Ocho días más tarde, los investigadores aislaron las células NK de la sangre de los pacientes y encontraron que, en comparación con las células NK propias del paciente— que se distinguían por marcadores diferentes de “sí mismo”—más de las células reconocedoras donadas producían moléculas destructoras. Las células reconocedoras estaban también creciendo activamente en los pacientes. Ambos hallazgos, escribieron los investigadores, sugirieron que las células NK reconocedoras funcionaban bien en los pacientes.

Al mes de la infusión, cuatro de los pacientes tuvieron una remisión completa y uno tuvo una remisión parcial. Cuatro pacientes no respondieron, y las respuestas no pudieron ser evaluadas en los cuatro pacientes restantes— tres murieron de infecciones bacterianas, suceso común en pacientes con LMA, y otro no pudo recibir una dosis completa de la terapia. Para cada una de las tres dosis de células NK probadas, al menos uno de los pacientes tuvo una remisión completa.

Inicialmente, existía la preocupación de que los pacientes pudieran enfermarse por la alta concentración de las moléculas tóxicas producidas por las células NK activadas, o que las células NK de donantes pudieran atacar las células sanas en el cuerpo del paciente —un fenómeno conocido como enfermedad de injerto contra hospedero. Pero, en general, el tratamiento pareció no presentar peligros.

“Ninguno de nuestros pacientes presentó enfermedad de injerto contra hospedero o cualquier síntoma que sugiriera toxicidad, como fiebre alta o grandes fluctuaciones en la presión sanguínea", dijo el doctor Romee.

Estudios futuros

El hecho de que cerca de la mitad de los nueve pacientes en evaluación en el estudio respondieron al tratamiento es "muy alentador", dijo el doctor Romee, "porque estos eran pacientes con un riesgo extremadamente alto cuyo cáncer siguió creciendo a pesar de muchas tandas de quimioterapia".

Pero, ya que este fue un estudio pequeño con un corto tiempo de seguimiento, el equipo iniciará pronto un estudio clínico más amplio para probar la terapia con células NK reconocedoras en un número mayor de pacientes con LMA, continuó él.

La determinación del mejor planteamiento para la preparación de las células NK y del protocolo más efectivo para el suministro del tratamiento ameritan también mayor investigación, dijo el doctor Carlsten, quien está colaborando con investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud, NIH, en estudios basados en células NK.

En la actualidad, los investigadores están usando varios métodos diferentes para preparar las células NK que se usan para la terapia de cáncer, tales como activarlas con diferentes citocinas o añadirles un paso en el que se expanden en el laboratorio. El grupo del doctor Miller está explorando el uso de exposición a virus para generar células NK reconocedoras.

Si bien es claro que las terapias con células NK deban continuarse, dijo él, "los estudios futuros deberán determinar cuál es la óptima manipulación de las células NK".

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