La aprobación de cabozantinib amplía las opciones de tratamiento para el cáncer avanzado de riñón

6 de abril de 2018 por Equipo del NCI

La angiogénesis es la formación y crecimiento de vasos sanguíneos (d) que ocurre cuando, luego de alcanzar determinado tamaño, los tumores necesitan más nutrientes y oxígeno para mantenerse vivos y seguir creciendo.

Crédito: PLOS One. Abril 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0175063. CC BY 4.0.

Para los pacientes con el tipo de cáncer de riñón más frecuente, existe ahora un nuevo uso aprobado de la terapia dirigida cabozantinib (Cabometyx®). En diciembre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso del fármaco como tratamiento inicial, o de primera línea, para pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR).

Cabozantinib fue aprobado inicialmente en 2016 para pacientes con carcinoma metastático de células renales cuyos tumores no respondían al primer tratamiento o para quienes sufrían recaídas después del tratamiento. (En 2012, se había aprobado una formulación diferente del fármaco con la marca comercial Cometriq® para el tratamiento de pacientes con carcinoma medular de tiroides).

Cada año, más de 60 000 personas en los Estados Unidos presentan CCR. La incidencia general del cáncer de riñón ha ido en aumento en los Estados Unidos, aunque recientemente el índice de mortalidad ha disminuido. De todas maneras, se calcula que en 2018 aproximadamente 15 000 personas morirán por esta enfermedad en los Estados Unidos.

"Lamentablemente, es un cáncer extremadamente mortal", dijo el doctor W. Marston Linehan, jefe de la Unidad de Oncología Urológica del Centro de Investigación Oncológica del NCI.

No obstante, el doctor Linehan señaló que, durante los últimos 13 años, la FDA ha aprobado diversos fármacos, tanto terapias dirigidas como inmunoterapias, con el fin de tratar pacientes con CCR en diferentes estadios.

El doctor agregó que "ahora los pacientes cuentan con varias opciones para el tratamiento de esta enfermedad maligna".

Silencio mortal

El tipo más común de CCR, denominado CCR de células claras, representa el 75 % de los casos. La causa del 90 % de los CCR de células claras es la mutación o el silenciamiento de un gen llamado VHL, explicó el doctor Linehan.

El doctor Linehan y sus colegas del NCI identificaron el gen VHL hace veinticinco años y demostraron su papel fundamental en el cáncer de riñón. VHL es un gen supresor de tumores y su silenciamiento produce un efecto en cadena que tiene como consecuencia el aumento de la expresión de genes y proteínas que fomentan el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales.

Dijo también que "cuando aún desconocíamos las bases genéticas de este cáncer, no existían tratamientos eficaces para pacientes con la enfermedad metastática". No hace tanto tiempo atrás, en el año 2005, "además de interleucina 2, existían muy pocas terapias dirigidas sistémicas para el CCR metastático, y las que había a disposición eran extremadamente ineficaces".

El doctor continuó diciendo que desde hace más o menos una década, se ha observado un aumento prometedor en la cantidad de fármacos dirigidos a los mecanismos genéticos subyacentes del cáncer de riñón.

"Actualmente tenemos varios fármacos, incluido cabozantinib, que actúan sobre la vía del gen VHL y que han sido aprobados por la FDA para su uso en pacientes con cáncer avanzado de riñón", dijo el doctor Linehan.

Cabozantinib retrasa el crecimiento del cáncer

La nueva aprobación de cabozantinib se basó en los datos de un estudio clínico en fase 2 patrocinado por el NCI en el que se asignaron en forma aleatoria 157 pacientes con cáncer de riñón metastático para recibir cabozantinib o sunitinib (Sutent®), un fármaco usado comúnmente como tratamientoerapia de primera línea para el CCR avanzado. Ambos fármacos son pastillas que se toman por la boca.

El estudio, denominado CABOSUN, comparó la facultad de cada fármaco para prevenir que empeore el CCR, un desenlace conocido como supervivencia sin avance. Los pacientes tratados con cabozantinib presentaron una mediana de 8,6 meses de supervivencia sin avance, frente a 5,3 meses en los pacientes tratados con sunitinib.

Los pacientes que recibieron cabozantinib tuvieron también más probabilidad de responder al tratamiento; 33 % presentaron una respuesta completa o parcial en comparación con 12 % para aquellos que recibieron sunitinib. Quienes tomaron cabozantinib tuvieron también más probabilidad que quienes tomaron sunitinib de presentar enfermedad estable como mejor respuesta: 46 frente a 42 %.

Efectos secundarios controlables

Casi todos los pacientes en el estudio presentaron efectos secundarios y, en aproximadamente dos tercios del total de los pacientes, esos efectos secundarios fueron graves. Los efectos secundarios graves más frecuentes que presentaron los pacientes tratados con cabozantinib incluyeron diarrea, hipertensión y eritrodisestesia palmoplantar. Otros efectos secundarios fueron fatiga, náuseas, disminución del apetito y llagas dolorosas en la boca.

En cada grupo del estudio, hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento. Las reducciones de las dosis fueron más frecuentes en pacientes tratados con cabozantinib, pero el índice de interrupción del tratamiento fue el mismo, aproximadamente 20 % de los pacientes en cada grupo dejaron el tratamiento debido a los efectos secundarios.

A pesar de la prevalencia de los eventos adversos, los efectos secundarios de carbozantinib son comparables con los de otros fármacos en esta clase, dijo el doctor Linehan, "y son controlables".

Esta perspectiva está respaldada por la reciente publicación de los resultados sobre calidad de vida del estudio METEOR en fase 3, que sirvió de base para la aprobación inicial de cabozantinib en 2016 como tratamiento para el CCR. Los pacientes en ese estudio presentaron una calidad de vida similar y tuvieron un período más prolongado antes del deterioro de la calidad de vida, en comparación con los pacientes tratados con everolimus (Afinitor®) .

Fármacos que bloquean el crecimiento de vasos sanguíneos

Cabozantinib y sunitinib pertenecen a un grupo de fármacos denominados inhibidores de tirosina cinasa (TKI), los cuales bloquean la acción de varias proteínas que participan en la señalización, el crecimiento y la división celulares.

Ambos fármacos bloquean una proteína llamada VEGF que facilita la angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren el crecimiento de los tumores. El gen VEGF es parte de la vía genética activada por el gen VHL mutado que tiene como consecuencia la formación del CCR. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado nueve inhibidores de la angiogénesis para pacientes con cáncer de riñón, si bien no todos pertenecen al grupo TKI.

"La aprobación de cabozantinib proporciona otra opción para los pacientes y los doctores", dijo el doctor Brian Rini, un experto en cáncer de riñón del Instituto Oncológico Taussig de la Clínica de Cleveland.

Si bien todos los fármacos bloquean la angiogénesis, señaló el doctor, no son idénticos porque pueden actuar de manera diferente sobre los blancos terapéuticos o, incluso, podrían actuar sobre diferentes moléculas. Todos los TKI aprobados para el tratamiento del CCR inhiben a la proteína VEGF, pero cabozantinib inhibe también varias de las otras vías genéticas importantes para la formación del cáncer de riñón.

"Esto puede ser negativo y positivo a la vez", dijo el doctor Rini. Algunos fármacos podrían tener "una mejor actividad clínica para algunos pacientes, pero podría también presentarse toxicidad adicional" causada por la inhibición de esas vías. "Existen características positivas y negativas para cada uno, por eso siempre es bueno tener más opciones", dijo el doctor.

Uno de los beneficios de contar con más opciones es que permite a los doctores abordar un problema común del tratamiento en contra de la angiogénesis: la resistencia a los fármacos. En la mayoría de los pacientes, los tumores tratados con fármacos de acción dirigida a la VEGF con el tiempo presentan resistencia a los fármacos y, a partir de ese punto la enfermedad avanza.

No obstante, "es muy frecuente que los doctores que tratan a pacientes con cáncer avanzado de riñón comiencen con un fármaco y luego, si el tratamiento deja de beneficiar al paciente, cambien a otro o agreguen un fármaco al régimen de tratamiento", explicó el doctor Linehan.

Tratamientos combinados: ¿serán el futuro del tratamiento del cáncer de riñón?

Aunque la aprobación de cabozantinib agrega otro TKI a las opciones disponibles para los pacientes con cáncer avanzado de riñón, es probable que los tratamientos combinados con TKI y otros fármacos sean el futuro para estos pacientes, de acuerdo con el doctor Rini.

El doctor Rini dijo que "existen muchos estudios clínicos de combinaciones de fármacos que están comenzando a notificar resultados". "Anticipamos que todo este panorama cambiará durante el próximo año. No estaremos administrando por largo tiempo un solo TKI a pacientes con CCR metastático como tratamiento de primera línea".

El doctor Linehan hizo eco de la predicción del doctor Rini.

Dijo que "hay grandes expectativas respecto a la posibilidad de combinar sustancias de inmunoterapia con estos TKI de acción dirigida".

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