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Resultados de un estudio subrayan el panorama cambiante del tratamiento del cáncer de pulmón

, por Equipo del NCI

En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyos tumores tienen alteraciones en el gen ALK, los inhibidores de ALK como brigatinib y crizotinib pueden encoger los tumores de forma considerable.

Crédito: J Pers Med abril 2012. CC BY 3.0.

Se espera que los nuevos resultados de dos estudios clínicos grandes tengan un efecto inmediato en la atención de pacientes con la forma más común de cáncer de pulmón.

Los fármacos que se probaron en los estudios, brigatinib (Alunbrig) y durvalumab (Imfinzi), respectivamente, ya se están usando para tratar algunos pacientes con esta enfermedad, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los expertos en cáncer de pulmón están de acuerdo con que los hallazgos de los estudios deberán consolidar aún más el valor de estos fármacos en el tratamiento del NSCLC, y continuar una tendencia importante.

"Estamos observando muchísimos cambios en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas", dijo el doctor Azam Ghafoor, de la Unidad de Cánceres Torácicos y Gastrointestinales del NCI. "En particular, hubo un cambio de paradigmas al ampliarse el uso de inmunoterapia y terapias dirigidas".

Los resultados de ambos estudios se presentaron el 25 de septiembre en la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón en Toronto y se publicaron en forma simultánea en la revista New England Journal of Medicine.

Para el NSCLC con alteraciones en el gen ALK, hay varias opciones

Brigatinib es un inhibidor de la proteína de ALK, el gen que la altera (más comúnmente como fusión, o desplazamiento , con otro gen) en 4 a 7 % de los pacientes con NSCLC. Fue aprobado inicialmente el año pasado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. para tratar a pacientes con NSCLC cuyos tumores tenían una alteración en el gen ALK y cuyo cáncer había avanzado a pesar del tratamiento con crizotinib (Xalkori). En 2011, crizotinib se convirtió en el primer fármaco dirigido al gen ALK en recibir la aprobación de la FDA.

El estudio ALTA-1L comparó al fármaco con crizotinib en personas con NSCLC avanzado. El estudio fue financiado por Takeda Pharmaceutical Company, fabricante de brigatinib.

En el estudio, los pacientes que fueron tratados con brigatinib vivieron más sin que la enfermedad empeorara, que quienes fueron tratados con crizotinib. A los 12 meses después de iniciar el tratamiento, 67 % de los pacientes tratados con brigatinib estaban vivos todavía sin ninguna evidencia de que el cáncer hubiese empeorado, en comparación con 43 % de quienes fueron tratados con crizotinib.

Brigatinib fue también más eficaz que crizotinib en reducir las lesiones cerebrales entre los participantes del estudio cuyo cáncer se había diseminado al cerebro: 78 % de los pacientes tratados con brigatinib, en comparación con 29 % de los pacientes que recibieron crizotinib.

Este último hallazgo no fue necesariamente una sorpresa para los investigadores. Como inhibidor del gen ALK de segunda generación, brigatinib fue formulado para abordar algunas de las deficiencias de crizotinib de primera generación. Entre las mejoras en los fármacos dirigidos al gen ALK de segunda generación (que incluyen también a alectinib (Alecensa) y ceritinib (Zykadia)) se encuentra una intensificación de la capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica.

Esta mejora es fundamental en particular porque, en el NSCLC con alteraciones en el gen ALK, "el avance de la [enfermedad] tiende a ocurrir en el cerebro", explicó el investigador principal del estudio, doctor Ross Camidge, del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado, durante la rueda de prensa de una conferencia.

Alectinib ya fue aprobado por la FDA como tratamiento inicial para pacientes con tumores que tienen el gen ALKALK, basándose en los resultados de un estudio clínico en fase 3 en el cual extendió la supervivencia sin avance más tiempo que con crizotinib y fue más eficaz en prevenir y encoger las metástasis cerebrales.

Tanto brigatinib como alectinib tienen efectos secundarios, pero estos no son completamente iguales. Por ejemplo, en el estudio ALTA-1L un porcentaje pequeño de pacientes tratados con brigatinib presentaron inflamación pulmonar, un problema que no se había observado con alectinib.

El doctor Camidge señaló que, en general, los pacientes toleraron muy bien a brigatinib. Explicó también que el estudio incluyó a pacientes que ya habían recibido quimioterapia, lo cual no se efectuó en el estudio que comparó a alectinib con crizotinib; por lo tanto, los participantes de ALTA-1L fueron más representativos de un grupo de pacientes del mundo real.

Brigatinib aún no está aprobado por la FDA como tratamiento inicial para pacientes con NSCLC con el gen ALK. Si eso sucediera, el doctor Ravi Salgia, director adjunto de ciencias clínicas en el Centro Oncológico City of Hope, dijo que tanto alectinib como brigatinib podrían ser la primera opción preferida para este grupo de pacientes.

El doctor Salgia agregó que, "de eso se trata la oncología médica; se trabaja con lo que se tiene más experiencia y luego se obtiene experiencia con otros fármacos".

Factores como el perfil de efectos secundarios de cada fármaco y la cobertura de seguro médico pueden afectar también las decisiones, dijo el doctor Ghafoor.

Los cánceres de pulmón con alteraciones en el gen ALK "tienen patrones singulares de metástasis", indicó el doctor Salgia, que incluyen el estómago, el peritoneo y otros lugares en el organismo "a los que otros cánceres de pulmón no suelen diseminarse".

En el futuro, continuó el doctor, esperamos que los estudios provean mayor información sobre otros temas, por ejemplo cómo es que cada inhibidor de ALK contrarresta los tumores que se diseminan a estos lugares y si funcionarían mejor combinándose con radiación u otras terapias.

El doctor dijo que, por ahora, los oncólogos que tratan cánceres de pulmón con regularidad "se contentan solo con el hecho de que estamos creando estos nuevos fármacos, de que son eficaces y de que las respuestas [tumorales] son profundas y duraderas".

Para el NSCLC en estadio III, ¿un nuevo tratamiento convencional?

En el estudio de durvalumab, denominado PACIFIC, participó un grupo muy diferente de pacientes. Las personas en el estudio (que fue financiado por el fabricante del fármaco, AstraZeneca) tenían NSCLC en estadio III, lo que significa que el cáncer había avanzado dentro y alrededor de los pulmones, pero no se había diseminado al organismo.

Aunque los pacientes con la enfermedad en estadio III en ocasiones pueden tratarse con cirugía, la extensión de la enfermedad de los pacientes en el estudio PACIFIC era de tal grado que no se consideró a la cirugía como una opción viable de tratamiento. Además, los pacientes en el estudio debían haber respondido al tratamiento convencional actual de quimioterapia y radiación (o sea que sus tumores ya se habían reducido en tamaño después de este tratamiento).

Los participantes en el estudio fueron asignados al azar para recibir durvalumab o un placebo una vez cada 2 semanas durante un máximo de 12 meses, o hasta que el cáncer hubiese comenzado a avanzar.

Un análisis anterior del estudio PACIFIC indicó que los pacientes tratados con durvalumab (un inhibidor de punto de control inmunitario que se dirige a la proteína PD-L1), vivieron considerablemente más sin avance de la enfermedad que los pacientes tratados con placebo. La FDA aprobó durvalumab a principios de este año basándose en esos resultados iniciales.

Los resultados presentados en Toronto provienen de un análisis de seguimiento del estudio a más largo plazo. El análisis confirmó la mejoría de la supervivencia sin avance e indicó que los pacientes tratados con durvalumab vivieron también considerablemente más en general, informó el investigador principal del estudio, doctor Scott Antonia, del Centro Oncológico Moffitt de Florida.

A 2 años después de iniciarse el tratamiento, 66 % de los pacientes que recibieron durvalumab aún estaban vivos, en comparación con 55 % de los pacientes que recibieron un placebo. Hubo más pacientes tratados con durvalumab que presentaron efectos secundarios graves (30,5 % frente a 26,1 %) y más pacientes tuvieron que dejar el tratamiento debido a los efectos secundarios (15,4 % frente a 9,8 %).

Una de las inquietudes que se tenía antes de iniciar el estudio era la inflamación pulmonar, un efecto secundario conocido y mortal de durvalumab, explicó el doctor Antonia durante una rueda de prensa. Pero la inquietud no se corroboró, señaló el doctor, y la inflamación pulmonar no fue más común en pacientes tratados con durvalumab que quienes fueron tratados con quimioterapia y radiación.

"Este es un nuevo tratamiento convencional… para pacientes con esta enfermedad", dijo el doctor Antonia.

Los investigadores analizaron los resultados de supervivencia en pacientes según si sus tumores expresaban PD-L1, que se ha estudiado en profundidad como un posible biomarcador que puede identificar quienes son los pacientes que pueden responder al tratamiento con inhibidores de puntos de control.

El análisis indicó que los pacientes cuyos tumores no expresaban PD-L1 no parecían beneficiarse con durvalumab. El doctor Ghafoor advirtió que, si bien el análisis de PD-L1 no fue parte del plan del estudio, el fármaco puede usarse para tratar a todos los pacientes, independientemente de su situación respecto a PD-L1.

Un grupo con el que se justifica tener cierta precaución al usar durvalumab es el de pacientes cuyos tumores presentan mutaciones en el gen EGFR, dijo el doctor Joshua Bauml, que se especializa en cáncer de pulmón en el Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania y no participó en el estudio.

No está claro a partir de los resultados del estudio si los pacientes con mutaciones en el gen EGFR que fueron tratados con durvalumab tuvieron una mejor supervivencia, señaló el doctor Bauml.

En la práctica clínica, los pacientes con mutaciones en el gen EGFR cuyos cánceres han avanzado a pesar del tratamiento con durvalumab pueden continuar y recibir una terapia dirigida al gen EGFR, de las que hay varias aprobadas por la FDA. Pero, detalló el doctor Bauml que, en varios estudios pequeños, la administración de una terapia dirigida al gen EGFR en combinación con el fármaco dirigido a PD-L1, aumentó en gran medida el riesgo de efectos secundarios graves en los pulmones.

"Por lo tanto, debemos hablar con nuestros pacientes que tienen [mutaciones] en el gen EGFR y que han completado quimiorradioterapia, explicarles estos problemas y llegar a una conclusión sobre cuál es la mejor opción para ellos", dijo el doctor.

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