Las bacterias intestinales influyen en la eficacia de un tipo de inmunoterapia

22 de marzo de 2018 por Equipo del NCI

Las investigaciones indican que las bacterias intestinales influyen en la respuesta de los pacientes a los inhibidores de puntos de control.

Crédito: Darryl Leja, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano

De acuerdo con tres nuevos estudios, los tipos y la diversidad de las bacterias intestinales contribuyen a determinar el beneficio que los pacientes obtienen de un tipo de inmunoterapia usado para tratar el cáncer.

El tipo de inmunoterapia, llamado inhibición de puntos de control, puede causar que incluso los tumores avanzados se reduzcan rápidamente o desaparezcan. Lamentablemente, solo unos pocos pacientes tienen tales respuestas intensas a esos tratamientos, y los investigadores han estado tratando de averiguar el porqué.

Los tres nuevos estudios, publicados el 5 de enero en la revista Science, identificaron grupos de microbios intestinales a los que clasificaron en "buenos" y "malos", en cuanto a su influencia en la respuesta a los inhibidores de puntos de control. Las personas con abundantes bacterias buenas presentaron una probabilidad mayor de responder a esos fármacos. Las personas con escasas bacterias buenas—o con muchas bacterias malas—presentaron una probabilidad menor de que sus tumores se redujesen o dejasen de crecer en respuesta a los fármacos.

Los investigadores usaron modelos murinos de cáncer y hallaron también que si se altera la composición general de las bacterias intestinales (lo que se conoce como microbioma intestinal) se podría afectar si los tumores respondieron a la inhibición de puntos de control.

Las diferentes categorías de bacterias parecen tener diferentes efectos en el sistema inmunitario. Parecería que los microbios buenos, por ejemplo, preparan a las células inmunitarias para reconocer las células tumorales, mientras que los microbios malos parecen interferir con la función celular inmunitaria.

En los tres estudios se identificaron diferentes especies de bacterias "buenas " y "malas", y los autores sugirieron que deberían realizarse estudios clínicos con seres humanos en los que se combinen tratamientos para alterar las bacterias intestinales con inhibidores de puntos de control.

Elegir con exactitud las bacterias a las que debemos dirigirnos en los estudios puede ser un tanto engañoso, advirtió el doctor Douglas Johnson, un oncólogo de la Universidad de Vanderbilt que no participó en ninguno de los estudios.

"Pero un estudio clínico que investigue [cambiar el microbioma] tendría un bajo riesgo para los pacientes, y podría enseñarnos más sobre lo que funciona y lo que no funciona" para mejorar la respuesta a los inhibidores de puntos de control, dijo el doctor.

Tanto las bacterias buenas como las malas influyen en la respuesta a los inhibidores de puntos de control

Dos de los nuevos estudios se enfocaron en la composición de las bacterias intestinales en pacientes con melanoma, un tipo de cáncer de piel potencialmente mortal.

Uno de esos estudios, financiado en parte por el NCI, examinó primero las muestras de materia fecal de 42 pacientes con melanoma metastático antes de que comenzaran inmunoterapia.

Los investigadores, dirigidos por el doctor Thomas Gajewski, de la Universidad de Chicago, identificaron con precisión 10 especies de bacterias presentes en proporciones completamente diferentes en los distintos grupos de pacientes: 8 de las especies fueron más abundantes en personas que respondieron al tratamiento (se definieron como bacterias "buenas"), y 2 de las especies estuvieron presentes en mayor abundancia en personas que no respondieron (bacterias "malas").

Una puntuación basada en la proporción de bacterias "buenas" y "malas" identificó correctamente a cada uno de los 16 pacientes que respondieron a uno o dos de los inhibidores de puntos de control. Los autores del estudio escribieron que dicha puntuación podría usarse como biomarcador para predecir cuáles son los pacientes que se beneficiarían del tratamiento.

Los investigadores trasplantaron también bacterias de los pacientes a un tipo de ratón que no tiene bacterias intestinales propias. Cuando los investigadores implantaron en estos ratones los tumores humanos de melanoma, el tratamiento con los inhibidores de puntos de control redujo los tumores de los ratones que habían recibido bacterias de las personas cuyos tumores habían respondido al fármaco, pero no los redujo en los ratones que habían recibido bacterias de las personas cuyos tumores no habían respondido.

El doctor Gajewski explicó que el equipo espera iniciar un estudio clínico este año en el que se administrarán a los pacientes dosis orales de las especies predominantes de las bacterias "buenas" identificadas en su estudio, llamadas Bifidobacterium longum.

El segundo estudio, que también recibió financiamiento del NCI, fue dirigido por la doctora Jennifer Wargo, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. Su grupo halló resultados similares en 89 pacientes con melanoma metastático. No obstante, en estos experimentos, el grupo de microbios "buenos" estaba compuesto por un conglomerado diferente de especies de bacterias.

Los pacientes con abundantes bacterias intestinales buenas vivieron más tiempo sin que el melanoma avanzara, en comparación con los pacientes con cantidades menores de las bacterias buenas.

El equipo observó también que las personas que respondieron a los inhibidores de puntos de control tenían una combinación más diversa de bacterias en sus microbiomas intestinales que quienes no respondieron.

En los análisis de seguimiento en el laboratorio, los investigadores hallaron que las muestras tumorales de los pacientes con abundantes bacterias "buenas" contenían mayores niveles de células inmunitarias que podían reconocer y destruir las células tumorales, mientras que los tumores de los pacientes con más bacterias "malas" contenían células que podían suprimir la respuesta inmunitaria, lo cual inutiliza la inmunoterapia.

De manera similar al estudio de la Universidad de Chicago, el equipo de MD Anderson también realizó implantes de tumores de melanoma humanos en ratones que habían recibido bacterias intestinales de los pacientes. Los ratones que recibieron las bacterias "buenas" de los pacientes respondieron a los inhibidores de puntos de control, mientras que los que recibieron las bacterias "malas" no lo hicieron.

El tercer estudio, dirigido por el doctor Laurence Zitvogel del Instituto Oncológico Gustave Roussy en Francia, identificó otro conjunto de bacterias "buenas" en pacientes con cáncer avanzado de pulmón, riñón o vejiga.

El estudio europeo destacó también los efectos potencialmente dañinos que pueden tener los antibióticos en el microbioma intestinal. Hallaron que los pacientes que habían tomado antibióticos para una infección dentro de los 2 meses anteriores o durante el mes posterior al inicio de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, no vivieron por tanto tiempo como los pacientes que no tomaron antibióticos.

Manipulación del microbioma

"Un tema importante y relevante desde el punto de vista clínico es si la manipulación del microbioma intestinal podría hacer que los pacientes que no responden al bloqueo de los puntos de control inmunitarios se transformen en pacientes que responden al tratamiento", escribió el doctor Christian Jobin de la Universidad de Florida, en un editorial que acompañó a los tres artículos de investigación.

"Estos estudios nos informan sobre la existencia de una interacción fascinante entre las bacterias intestinales y la eficacia antitumoral de la [inhibición de puntos de control inmunitarios] en pacientes", lo cual deja entrever que la alteración del microbioma intestinal individual de los pacientes tiene el potencial de modificar los efectos de esos fármacos de inmunoterapia, continuó el doctor Jobin.

Se sabe también que otros factores además del microbioma afectan el funcionamiento de la inmunoterapia, explicó el doctor Johnson. Por ejemplo, dijo el doctor, el sistema inmunitario parece tener más probabilidad de reconocer y de dirigirse a tumores que tienen un número mayor de mutaciones genéticas.

Agregó que actualmente se llevan a cabo estudios de investigación que están probando distintas maneras de mejorar las respuestas a la inmunoterapia. Entre otras, se están probando nuevos fármacos que estimulan las células inmunitarias que reconocen tumores y fármacos que suprimen a las células que pueden amortiguar la respuesta inmunitaria.

El doctor Johnson concluyó que, además de la manipulación del microbioma intestinal, "hay una gran cantidad de otros enfoques que han mostrado ser también prometedores; y no creo que estas cosas se excluyan mutuamente y, en última instancia, podrían demostrar ser complementarias".

Las células inmunitarias podrían tener una participación importante en la respuesta a la inmunoterapia

Dos nuevos estudios, publicados el 1.º de febrero en la revista Journal of Clinical Investigation, indicaron que las células inmunitarias de un paciente podrían tener una función mucho más importante en la respuesta a un tipo de inhibidor de punto de control inmunitario que las mismas células tumorales.

En un estudio, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas hallaron, en modelos murinos, que el hecho de que las células tumorales expresasen la proteína a la que se dirigía el tratamiento no tuvo gran relevancia para predecir si el fármaco había funcionado.

En su lugar, pareciera que es  la presencia del objetivo del fármaco en las células inmunitarias  (o sea, las células  mieloides),  el factor que determinaría si los tumores se reducirán en respuesta al tratamiento.

El segundo estudio, de investigadores de la Universidad de Michigan, obtuvo resultados similares en modelos murinos de cáncer. Asimismo, cuando los investigadores estudiaron las muestras de tejido de pacientes con melanoma o cáncer de ovario que habían sido tratados con el mismo tipo de inhibidor de puntos de control, hallaron que casi 75 % de los pacientes presentaban la expresión del objetivo al que se dirige el fármaco solamente en células no tumorales. Cuanto más elevada era la expresión del objetivo del fármaco en las células inmunitarias, mayor fue la probabilidad de que los pacientes respondiesen al fármaco.

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