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Fármacos de inmunoterapia amplían las opciones de tratamiento para cáncer avanzado de pulmón

, por Equipo del NCI

Los anticuerpos monoclonales (Ab) del inhibidor de punto de control inmunitario que bloquean proteínas PD-1 actúan sobre las células inmunitarias de los ganglios linfáticos y las células inmunitarias y cancerosas de los tumores.

Crédito: Adaptado de Int J Clin Oncol.

Para algunos pacientes con diagnóstico reciente de cáncer metastático de pulmón, la combinación de quimioterapia y un tratamiento que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer (inmunoterapia), puede ayudar a que vivan más tiempo que si solo recibieran quimioterapia, de acuerdo con los resultados de un estudio clínico grande.

En el estudio, los pacientes con cáncer metastático de pulmón de células no pequeñas no escamosas (NSCLC) que recibieron el fármaco pembrolizumab (Keytruda) y quimioterapia mejoraron la supervivencia general y la supervivencia sin avance , en comparación con los pacientes que recibieron solo quimioterapia.

Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, los pacientes que recibieron pembrolizumab tuvieron una probabilidad de morir 51 % menor que los pacientes que recibieron solo quimioterapia. Después de 12 meses, se calcula que aún vivían 69,2 % de los pacientes del grupo que recibieron la combinación pembrolizumab–quimioterapia, pero solo 49,4 % de los pacientes del grupo que recibió quimioterapia estaban vivos.

Pembrolizumab integra la clase de fármacos inmunitarios denominados inhibidores de puntos de control.

Los resultados del estudio clínico KEYNOTE-189 se presentaron el 16 de abril en el congreso anual de la Asociación Americana de Investigación Oncológica (AACR) en Chicago, y se publicaron de manera simultánea en la revista New England Journal of Medicine.

El año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. aprobó la combinación de pembrolizumab y quimioterapia para algunos pacientes con NSCLC. Pero el tratamiento no ha sido adoptado en forma amplia, en parte debido a que el estudio que llevó a su aprobación fue un estudio pequeño en fase 2, dijo el doctor Roy Herbst, del Centro Oncológico de Yale.

Los médicos han estado esperando los resultados del estudio en fase 3, señaló el doctor Herbst, quien fue el especialista encargado de la discusión sobre el estudio KEYNOTE-189 durante una sesión plenaria en el congreso de la AACR. "Y estos resultados han excedido todas las expectativas".

El doctor y otros expertos en el congreso predijeron que la combinación pembrolizumab–quimioterapia a partir de ahora se usará frecuentemente como tratamiento inicial para determinados pacientes.

"Este estudio representa un cambio total en la manera que enfocamos el tratamiento de los pacientes con cáncer metastático de pulmón", dijo la investigadora principal del estudio, doctora Leena Gandhi, del Centro Oncológico Perlmutter de Langone Health en la Universidad de Nueva York.

Una nueva opción de tratamiento

En el estudio clínico, se asignaron al azar más de 600 pacientes para recibir solo el régimen quimioterapéutico convencional o el régimen quimioterapéutico y pembrolizumab, ambas opciones como tratamiento inicial durante 3 meses y como tratamiento prolongado o de mantenimiento.

Los pacientes podían participar en el estudio si no habían recibido tratamiento previo para el cáncer avanzado de pulmón y si sus tumores carecían de mutaciones en los genes ALK o EGFR. (Contamos ya con terapias dirigidas eficaces que son la atención convencional de pacientes cuyos tumores presentan mutaciones ALK o EGFR.)

Merck, que es el fabricante de pembrolizumab, financió el estudio.

Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, la mediana prevista de supervivencia general fue de 11,3 meses en el grupo que recibió solo quimioterapia, pero esta no se alcanzó en el grupo que recibió la combinación con pembrolizumab.

Los pacientes en el estudio que recibieron tratamiento con pembrolizumab vivieron también por más tiempo sin que empeorara la enfermedad, con una mediana de supervivencia sin avances de 8,8 meses frente a 4,9 meses en pacientes que recibieron solo quimioterapia.

La doctora Gandhi señaló que la adición de fármacos de inmunoterapia a la quimioterapia no aumentó los efectos secundarios de manera considerable. No obstante, más pacientes que recibieron pembrolizumab presentaron una alteración repentina en el funcionamiento renal, afección denominada lesión renal aguda (5,2 % en el grupo que recibió la combinación con pembrolizumab frente a 0,5 % en el grupo que recibió solo quimioterapia).

Los pacientes que recibieron la terapia combinada (y en particular los pacientes con riesgo de sufrir problemas renales) deben seguir controles médicos estrictos para detectar efectos secundarios, señaló el doctor Arun Rajan, M.D., quien estudia el cáncer de pulmón en el Centro de Investigación Oncológica del NCI y no participó en el estudio.

Pruebas de una combinación de fármacos de inmunoterapia

"Esta es una nueva era para el cáncer de pulmón de células no pequeñas", dijo el doctor Herbst. Los nuevos resultados, continuó el doctor, se basan en el progreso logrado durante décadas en el tratamiento del cáncer de pulmón que comenzó con la quimioterapia, continuó con las terapias dirigidas y ha llevado, más recientemente, a las inmunoterapias.

Pero, a pesar de este progreso, muchos pacientes con cáncer metastático de pulmón que inicialmente respondieron a esos tratamientos sufren recidivas, continuó el doctor Herbst. "Estamos bien, pero nos podría ir mucho mejor si personalizáramos las terapias".

El doctor señaló que otro estudio clínico presentado en el congreso (y que se publicó en la revista New England Journal of Medicine) podría ayudar a mover el campo hacia esta dirección proporcionando información sobre un posible biomarcador de la respuesta a la inmunoterapia denominado carga mutacional del tumor. Esta medida es una evaluación del número de mutaciones genéticas en los tumores.

El estudio, CheckMate-227, incluyó una comparación de dos inhibidores de puntos de control combinadosnivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy)—frente a la quimioterapia, en pacientes con NSCLC que no habían recibido previamente quimioterapia para su enfermedad. Se evaluó también la carga mutacional en los tumores pulmonares.

De los 1004 pacientes de quienes se disponía la información sobre la carga mutacional del tumor, se encontró que 444 presentaban una carga mutacional elevada. En este grupo, el índice previsto de supervivencia sin avance de 1 año fue 42,6 % con nivolumab e ipilimumab, frente a 13,2 % con quimioterapia. Después de un seguimiento mínimo de 11,5 meses, los pacientes que recibieron la combinación de inmunoterapia tuvieron una probabilidad 42 % menor de que el cáncer empeorara, o de morir, que quienes participaron en el grupo que recibió solo quimioterapia.

Entre los pacientes con carga mutacional baja del tumor, la supervivencia sin avance fue similar en el grupo que recibió la combinación de inmunoterapia y el grupo que recibió solo quimioterapia. Los índices de efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron similares entre los dos grupos.

El doctor Matthew Hellmann, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering presentó en Chicago los resultados del estudio, que fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb y Ono Pharmaceutical.

El doctor Rajan dijo que, si bien será necesario un seguimiento más largo para evaluar si la combinación de inmunoterapia extiende la supervivencia general en comparación con la quimioterapia, la combinación ipilimumab–nivolumab "puede ser una posible opción de tratamiento para pacientes con NSCLC que presentan cargas mutacionales altas del tumor, carecen de alteraciones genómica a las que puede dirigirse la acción farmacológica y desean evitar la quimioterapia por completo".

Identificación de nuevos subtipos moleculares del cáncer de pulmón

"Este estudio se funda en el progreso que hemos realizado en el campo de la medicina personalizada para el cáncer de pulmón y da validez como biomarcador a la carga mutacional del tumor", dijo el doctor Hellman.

En ambos estudios se recolectó información de un biomarcador diferente que posiblemente responda a inhibidores de puntos de control: la concentración en las células tumorales de una proteína denominada PD-L1.

En el estudio CheckMate-227, los pacientes con carga mutacional alta del tumor se beneficiaron de la combinación de nivolumab e ipilimumab independientemente de la concentración de PD-L1. En el estudio KEYNOTE-189, pacientes con concentraciones altas y bajas de PD-L1 se beneficiaron con la combinación de pembrolizumab, "pero el beneficio fue aún mayor con concentraciones más elevadas de PD-L1", dijo la doctora Gandhi.

La doctora recalcó la importancia de obtener más información sobre cómo "diferenciar a los pacientes" y predecir las respuestas a las inmunoterapias. "PD-L1 puede ser parte de esa iniciativa", agregó la doctora.

Ambos estudios, KEYNOTE-189 y CheckMate-227, aumentan "nuestra comprensión de los distintos subtipos moleculares del cáncer de pulmón" dijo el doctor Hellmann. "Son un gran paso hacia delante".

A fin de continuar este progreso, el doctor Herbst animó a los médicos a inscribir a sus pacientes en estudios clínicos, incluidos los que integran la Red Nacional de Estudios Clínicos del NCI, a fin de que los investigadores puedan obtener más información sobre los distintos subtipos moleculares del cáncer de pulmón y sobre cómo tratar la enfermedad.

Esto va a llevar tiempo, agregó el doctor más adelante en una entrevista. "Pasamos 20 años personalizando las terapias dirigidas, y ahora estamos avanzando en el terreno de las inmunoterapias personalizadas", dijo el doctor.

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