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Investigadores descubren posible manera de acertar en el blanco evasivo del cáncer pancreático

, por Equipo del NCI

El descontrol de la vía de señalización MAPK, proveniente de KRAS, hace a las células de cáncer pancreático más dependientes de un proceso conocido como autofagia para producir energía.

Crédito: Usado con autorización de Nature Medicine. marzo de 2019. doi: 10.1038/s41591-019-0367-9

Tres estudios independientes sugieren una manera indirecta para obstruir a un gen mutado que determina el crecimiento tumoral en 95 % de las personas que sufren cáncer pancreático.

El gen alterado, KRAS, ha resultado ser uno de los blancos más evasivos en la investigación del cáncer.

En la actualidad, no hay ningún fármaco aprobado que actúe en forma directa sobre las proteínas KRAS mutadas (producidas por el gen KRAS alterado). Hay fármacos que actúan en forma indirecta sobre KRAS, al bloquear las proteínas que interactúan con el gen, pero, en estudios clínicos, no han sido eficaces para combatir el cáncer pancreático.

Sin embargo, en estos nuevos estudios, los investigadores hallaron que los fármacos que bloquean la actividad de las proteínas que interactúan con KRAS fuerzan a las células cancerosas a depender de una forma de producir energía llamada autofagia. Posteriormente, demostraron que una combinación de dos fármacos (uno que actúa indirectamente sobre KRAS y otro que bloquea la autofagia) logró encoger tumores de cáncer pancreático en ratones.

"Si atacamos con un único fármaco a las células cancerosas, estas tienen la capacidad para adaptarse", dijo el director de uno de los estudios, doctor Channing Der, del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC. "Para disminuir la posibilidad de que las células cancerosas se escapen, debemos atacarlas con dos fármacos al mismo tiempo".

Los hallazgos condujeron a la realización de dos estudios clínicos de dichos tratamientos combinados en personas con cáncer pancreático: uno que ya está inscribiendo a participantes y un segundo estudio que se espera iniciar en muy poco tiempo.

Debido a que el gen KRAS está mutado en aproximadamente 30 % de todos los tipos de cáncer, incluso en algunos de cáncer colorrectal y de pulmón, este enfoque podría aplicarse a muchas personas, comentó la doctora Eileen White, del Instituto Oncológico de Rutgers de Nueva Jersey, quien realizó descubrimientos clave que propiciaron estos estudios.

Los fármacos que bloquean a KRAS en forma indirecta son eficaces para combatir algunos tipos de cáncer, pero, en la mayoría de los casos, el cáncer regresa en algún momento.

"Si se pudiera agregar un fármaco de bajo costo que fuera bien tolerado", dijo la doctora, refiriéndose al inhibidor de la autofagia usado en los estudios, "y que un subgrupo de esos pacientes presentasen respuestas duraderas, eso sería un logro de suma importancia".

¿Por qué KRAS es un blanco tan difícil de acertar?

Si bien ya hace décadas que los investigadores identificaron a KRAS como un blanco de tratamiento importante para el cáncer, desde hace tiempo se la considera una proteína "inmune a los fármacos". Esto se debe a que la proteína carece de lugares obvios a los que un fármaco de moléculas pequeñas pueda unirse y así afectar su funcionamiento.

No obstante, esa perspectiva está cambiando, a medida que los científicos (incluidos quienes participan en la Iniciativa RAS financiada por el NCI) avanzan hacia la meta de actuar sobre las proteínas RAS mutantes.

Otro enfoque ha sido el de actuar sobre proteínas con las que KRAS interactúa. La proteína KRAS mutante produce señales de crecimiento continuas que pasan de una proteína a otra como una reacción en cadena denominada vía de señalización.

Más de seis vías de señalización se originan en la proteína KRAS; si una está afectada, las demás pueden actuar de relevo o sortear el obstáculo, explicó el investigador principal de uno de los estudios, doctor Ji Luo, del Centro de Investigación Oncológica del NCI.

Esa podría ser la razón por la cual los fármacos que bloquean una de las vías de señalización de KRAS pueden desacelerar el crecimiento de las células cancerosas pero generalmente no las destruyen, puntualizó el doctor Martin McMahon, del Instituto Oncológico Huntsman de la Universidad de Utah, quien dirigió el tercer estudio.

En su lugar, los investigadores se han inclinado por un enfoque que usa una combinación que impacta al mismo tiempo sobre múltiples puntos débiles en las vías de señalización de KRAS y otras vías conectadas.

Según la doctora White, estos estudios constituyen "un gran impulso para ayudar a establecer la importancia de este concepto".

Identificación de puntos débiles en los cánceres con KRAS mutante

A fin de identificar la combinación más eficaz, el doctor Luo y su equipo formularon una estrategia novedosa que se dirige a varias proteínas al mismo tiempo usando combinaciones de moléculas pequeñas de ARN producidas en laboratorio, las cuales suprimen la producción de proteínas específicas (llamadas ARN de interferencia corta).

El equipo bloqueó proteínas en seis vías de señalización de KRAS y en otras, tales como la vía de autofagia, que ayudan a las células a sobrevivir la tensión causada por la proteína KRAS mutante. En total, investigaron los efectos de aproximadamente 400 combinaciones diferentes de proteínas en células normales humanas y en células humanas de cáncer pancreático y colorrectal con la proteína KRAS mutante.

Con el tiempo, los investigadores descubrieron la combinación óptima que destruye células cancerosas sin dañar células sanas: esto es, dirigiéndose a una proteína de autofagia y dos proteínas en una vía de señalización RAS conocida como vía MAPK.

Posteriormente, demostraron que al eliminar la vía de autofagia, las células cancerosas con la proteína KRAS mutante se hicieron más sensibles al tratamiento con trametinib (Mekinist), un fármaco que bloquea una proteína en la vía MAPK.

El estudio, publicado el 1.º de febrero en Proceedings of the National Academy of Science, fue parte de una larga colaboración entre el laboratorio del doctor Luo y la Iniciativa RAS del NCI.

Las células de cáncer pancreático necesitan la autofagia para obtener energía

El doctor Der y sus colegas llegaron a una conclusión similar mediante métodos diferentes. En su estudio, publicado el 4 de marzo en Nature Medicine, los investigadores se planteaban la interrogante de si la proteína KRAS mutante había causado el grado elevado de autofagia observado comúnmente en los tumores pancreáticos.

Se sorprendieron al averiguar que, en las células cancerosas pancreáticas con la proteína KRAS mutante, el bloquear KRAS o la vía MAPK aceleraba la autofagia mientras que, al mismo tiempo, desaceleraban otras vías de producción de energía.

El equipo especuló que esta interrupción en la producción de energía podría causar que las células de cáncer pancreático tuvieran que depender más fuertemente de la autofagia, volviéndose así más vulnerables a los fármacos que actúan sobre dicho proceso.

Enfocaron su atención en un inhibidor de la autofagia denominado hidroxicloroquina y en un fármaco que bloquea una proteína en la vía MAPK. En ratones que recibieron trasplantes de tumores pancreáticos humanos con la proteína KRAS mutante, el tratamiento con ambos fármacos juntos desaceleró el crecimiento tumoral y extendió la supervivencia más que cualquiera de los fármacos por separado.

Y la combinación tuvo un efecto sinérgico, lo que significa que el efecto combinado de ambos fármacos fue mayor que la suma de los efectos de cada fármaco por separado.

Evidencia en otros tipos de cáncer y primer paciente

El doctor McMahon y su equipo agregaron más evidencia para respaldar este enfoque y llevaron la hipótesis aún más lejos. Sus resultados fueron publicados también el 4 de marzo en Nature Medicine.

Los investigadores encontraron que, en ratones, la combinación de hidroxicloroquina y trametinib eliminó casi por completo los tumores pancreáticos con la proteína KRAS mutante.

La combinación de ambos fármacos encogió también tumores en modelos murinos de melanoma y cáncer colorrectal con una mutación en otro gen RAS o en el gen para una proteína en la vía MAPK.

Los únicos efectos secundarios observables del tratamiento en los ratones fueron erupción cutánea y caída de pelo, y ambos aminoraron cuando se redujo la dosis de hidroxicloroquina.

Al mismo tiempo que llevaba a cabo estos experimentos en laboratorio, el doctor Conan Kinsey, del Instituto Oncológico Huntsman e investigador del estudio, atendía a un paciente que mostraba signos de que su cáncer metastático pancreático había regresado. Después de someterse a cirugía y a varias líneas de quimioterapia, el paciente se había quedado sin opciones de tratamiento.

Hidroxicloroquina y trametinib están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de malaria y melanoma, respectivamente.

En cumplimiento de las normas éticas, el doctor Kinsey ofreció al paciente el uso compasivo y tratamiento de uso extraoficial con trametinib e hidroxicloroquina, y el paciente aceptó.

En el transcurso de 2 meses, la concentración sanguínea de CA 19-9 del paciente, un marcador de cáncer pancreático, se había reducido en 95 %. Luego de 4 meses, la presencia de cáncer en su organismo se había reducido en 50 %.

"Esa es una respuesta extraordinaria tratándose de cáncer pancreático", manifestó el doctor McMahon.

El paciente presentó cansancio y erupción cutánea por el tratamiento. Los investigadores controlaron al paciente en forma estricta en busca de otros efectos secundarios asociados a los fármacos, pero no observaron ninguno.

Si bien con el tiempo el paciente murió debido a complicaciones de la enfermedad, "pudo tener una buena calidad de vida 6 a 7 meses cuando ya se habían agotado todas las opciones terapéuticas", destacó el doctor McMahon.

Un porvenir mesuradamente optimista

Aunque los tres equipos expresaron entusiasmo con respecto a este novedoso enfoque, advirtieron también que aún resta por recorrer un largo camino antes de saber cuál podría ser su impacto.

Por ejemplo, el doctor Luo señaló que solo algunas de las líneas de celulas cancerosas con la proteína KRAS mutante que su equipo sometió a pruebas fueron sensibles a la supresión combinada de las vías MAPK y de autofagia, lo que podría indicar que no todos los tumores reaccionarán de la misma manera.

Pero, con la base de sus resultados hasta el momento, el doctor McMahon comentó que espera que la combinación de hidroxicloroquina y trametinib sea una terapia eficaz para algunos pacientes con cáncer pancreático.

Su equipo planea analizar tumores de participantes de estudios clínicos para intentar identificar características biológicas que podrían indicar cuáles personas tendrían más probabilidad de responder al tratamiento. Este tipo de análisis puede revelar posibles maneras de mejorar el enfoque, expresó el doctor.

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