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Avances de inmunoterapia del cáncer: superación del problema de células T agotadas

, por Equipo del NCI

Célula T agotada con TOX (azul) en el núcleo.

Crédito: John Wherry, Ph.D., Penn Medicine

La inmunoterapia para el tratamiento del cáncer se basa en hacer que las células T—principal arma del sistema inmunitario para eliminar células infectadas y enfermas—ataquen y destruyan células tumorales. Pero la inmunoterapia enfrenta un escollo importante: la capacidad para destruir que tienen las células T en ocasiones disminuye, fenómeno que generalmente se describe como agotamiento. 

Grupos de investigadores de todo el mundo recientemente han identificado varias proteínas que tendrían una función central en transformar a las poderosas células T destructoras en espectadoras agotadas con escasa capacidad para dañar a las células cancerosas.

Una serie de estudios recientes (que incluye tres estudios publicados el 17 de junio en Nature y uno publicado inicialmente el 31 de mayo en PNAS) se centró principalmente en una proteína en particular, un factor de transcripción denominado TOX. Pero los investigadores recalcaron que TOX no funciona en forma aislada, sino que, a fin de orquestar el "programa" de agotamiento de las células T, trabaja en conjunto con otros factores de transcripción (cuya principal función es ayudar a activar o a desactivar genes). 

Como la mayoría de las investigaciones se basaron en trabajos realizados en estudios de laboratorio y con modelos murinos, es necesario investigar con mayor profundidad para entender mejor el grado de influencia de TOX y estas otras proteínas en el agotamiento de células T de las personas con cáncer, explicó el doctor John Wherry, director del Instituto de Inmunología de la Universidad de Pensilvania, quien dirigió uno de los estudios publicados en Nature.

Agregó que si otros estudios confirman la incidencia de TOX y de otros factores de transcripción en el control del agotamiento de células T, se abriría un camino para generar posibles estrategias para reforzar la eficacia de las inmunoterapias para el cáncer.

Con la inmunoterapia, "nuestro trabajo es redirigir la respuesta inmunitaria", dijo el doctor. Si entendemos cuáles son los eventos que controlan el agotamiento de las células T "podremos saber con más exactitud cómo hacer nuestro trabajo".

Un área que necesita investigación

Existen muchos tipos de células T. Hay diferentes grupos de células T con diferentes funciones, incluso dentro del subgrupo conocido como células T citotóxicas, cuyo principal trabajo es destruir células problemáticas.

Por ejemplo, las células T efectoras buscan y destruyen de inmediato amenazas específicas, como células infectadas por virus o células tumorales. Algunas células T efectoras en última instancia se transforman, o diversifican, en células T de memoria, que pueden permanecer indefinidamente en el cuerpo y ser reclutadas rápidamente si la misma amenaza reapareciese.

Pero las células T efectoras pueden perder la fuerza cuando el sistema inmunitario se ve forzado a estar activo por largos períodos, como cuando hay infecciones virales persistentes o cuando el cáncer avanza en forma progresiva.

Un rasgo característico de las células T agotadas es la creciente presencia en su superficie de proteínas de punto de control como PD-1 y CTLA-4, las cuales pueden causar la retirada de esas células T. Los inhibidores de punto de control inmunitario bloquean a esas proteínas de punto de control y, al hacerlo, pueden acelerar la respuesta inmunitaria para combatir los tumores.

No obstante, estudios han indicado que el bloqueo de la actividad de las proteínas de control en las células T agotadas no logra ese cometido. El doctor Wherry explicó que esto es importante porque los llamados tumores inflamados, tumores cargados con células inmunitarias que idealmente deberían responder a la inmunoterapia, "a menudo están llenos de células T agotadas".
Por lo tanto, a fin de que los investigadores logren aumentar la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia (como los que usan inhibidores de puntos de control) para más pacientes, dijo el doctor, las células T agotadas constituyen "un grupo de células T de gran importancia que es necesario comprender mejor".

Nuevos sospechosos

A fin de saber más sobre cómo se produce el agotamiento de las células T, cada uno de los cuatro estudios analizó las diferencias en los genes y en las proteínas que se encuentran en las células T citotóxicas, usando experimentos que reproducen infecciones virales y crecimiento tumoral.

Todos los grupos encontraron que una de las mayores diferencias se observó en el gen que expresa a TOX, que presentó en forma sistemática niveles muy altos en las células T agotadas, pero niveles muy bajos en las células T de memoria y efectoras.

Un equipo de investigación dirigido por la doctora Andrea Schietinger, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, demostró en uno de los estudios de Nature que los niveles de TOX se mantuvieron bajos en los modelos de laboratorio de una nueva infección viral. No obstante, una vez que la infección se volvió crónica, los niveles de TOX aumentaron y permanecieron altos.

En otro de los estudios publicados en Nature, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Técnica de Munich en Alemania y del Hospital Infantil de Investigación St. Jude en Tennessee se demostró que TOX sería esencial en la formación de células T agotadas. 

Pero muy pocas proteínas pueden actuar en forma aislada. Y en uno de los estudios de PNAS, un equipo de investigación dirigido por la doctora Anjana Rao, del Instituto de Inmunología de La Jolla en California, demostró que existe una fuerte interdependencia entre TOX y una proteína relacionada, TOX2, así como también varios factores adicionales de transcripción, incluida una familia de estos denominada NR4A, y uno llamado NFAT.

En un estudio previo, el grupo de la doctora Rao halló que los factores de transcripción NR4A presentan niveles altos en células T agotadas. La doctora recalcó que, de hecho, en todos los estudios de células T agotadas en los que participó su grupo, los factores de transcripción TOX, TOX2 y NR4A estaban bien representados "cada una de las veces".

¿Cuál es la causa del agotamiento?

¿Entonces cómo es que TOX y estos otros factores de transcripción causan el agotamiento? 

La evidencia de varios estudios coincide en señalar a mecanismos epigenéticos; es decir, cambios en la estructura de la cromatina, el paquete molecular que forma el material genético en el núcleo de las células. Esos cambios alteraron el acceso de la cromatina a los factores de transcripción y a otros componentes de la maquinaria de transcripción. El que ciertas regiones de la cromatina estén abiertas o cerradas puede afectar cuáles son las proteínas que la célula produce en última instancia y, por lo tanto, influir el comportamiento de la célula.

Por ejemplo, en el estudio dirigido por la Universidad de Pensilvania, los investigadores demostraron que TOX interactúa con varias enzimas específicas que participan en abrir y cerrar la cromatina. 

El hecho de que TOX tenga este efecto en la cromatina de esta manera es importante para la traducción de estos hallazgos en posibles enfoques terapéuticos, dijo la doctora Susan McCarthy, de la División de Biología Oncológica del NCI.
Las terapias que afectan el comportamiento de estos factores de transcripción son "la manera en que uno piensa sobre la posibilidad de cambiar [la célula T] a otro estado", agregó la doctora.

¿Mejoras en la inmunoterapia?

En efecto, varios de los estudios hicieron pruebas para saber qué sucedería al eliminarse TOX de las células T.

Cuando la doctora Schietinger y sus colegas introdujeron en ratones con tumores, células T diseñadas para que carecieran del gen que expresa TOX, hallaron que, lejos de convertirse en destructoras poderosas de células cancerosas, las células T murieron. 

Los investigadores explicaron que los hallazgos respaldan la idea de que el agotamiento de las células T no es una deficiencia del sistema inmunitario, sino un mecanismo biológico de autodefensa. En un comunicado de prensa, la doctora Schietinger dijo que el agotamiento sucede "por alguna razón"... “a fin de prevenir que se produzca una estimulación excesiva de las células [T] y mueran”.

La doctora McCarthy estuvo de acuerdo. De hecho, dijo que los hallazgos de los estudios respaldan la idea de que cuando las células T se agotan "no se trata solo de una etapa ni de una consecuencia desafortunada". Más bien, las células T agotadas son un "linaje separado" de células T que aún tienen funciones que cumplir.

Entretanto, el grupo de la doctora Rao trabajó en un enfoque diferente, diseñando células T y CAR para que carecieran de TOX y de TOX2. En otros aspectos, las células T y CAR que usaron fueron similares a las dos terapias ya aprobadas por la Administración de Medicamentos y Alimentos para tratar leucemia y linfoma.

Cuando usaron las células T y CAR diseñadas para tratar ratones con diagnóstico determinado de tumores de melanoma, el tratamiento fue mucho más eficaz que el convencional con células T y CAR o con las que carecían solo de TOX o solo de TOX2.  
Pero eliminar TOX y TOX2 quizá no sea el único medio para lograr el mismo fin, dijo la doctora Rao. En el estudio previo realizado por su grupo, las células T y CAR que carecían de NR4A fueron también mucho más eficaces que las células T y CAR no alteradas en el mismo modelo murino de melanoma.

"Esa es una demostración sólida de cómo [la eliminación de] un factor de transcripción diferente, causa casi los mismos resultados", dijo la doctora. 

Desde un punto de vista práctico, formular fármacos que puedan manipular en el cuerpo la maquinaria de transcripción de las células T que ya están agotadas puede ser especialmente difícil, expresó la doctora McCarthy. Por lo tanto, enfoques como las terapias de células T y CAR, en los que es posible diseñar genéticamente células T efectoras en el laboratorio, quizá sean la mejor opción para traducir estos hallazgos en nuevos tratamientos, concluyó la doctora.

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