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Una combinación de fármacos puede atacar el metabolismo único de las células madre de la leucemia

, por Equipo del NCI

En las células, el metabolismo ocurre en la mitocondria (en rojo).

Crédito: Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano

Dos recientes estudios financiados por el NCI podrían explicar por qué es eficaz la combinación de dos terapias para el cáncer con el fin de combatir la leucemia mieloide aguda (LMA). Los fármacos trabajan juntos para actuar sobre las células madre del cáncer, un subconjunto de células que se piensa dan origen a todas las demás células cancerosas.

En forma específica, los estudios indicaron que los fármacos venetoclax (Venclexta) y azacitidina (Vidaza) bloquean en forma conjunta el singular metabolismo de las células madre de la leucemia.

Las células madre cancerosas tienen dos propiedades clave: una capacidad interminable de copiarse a sí mismas y la facultad de dar origen a otras variantes de células cancerosas. Debido a estas características, se cree que estas células especializadas son responsables en forma principal del inicio, el crecimiento, la diseminación y la recidiva del cáncer.

Los tratamientos que no destruyen células madre cancerosas son como "quitar una hierba mala pero sin arrancarla de raíz", explicó el investigador principal, doctor Craig Jordan, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado. El doctor dijo que, "como no puede ser de otra manera, la hierba mala va a regresar". El doctor Jordan y su equipo, entre otros investigadores, están estudiando maneras de atacar las células madre cancerosas.

"Si deseamos actuar en forma específica sobre las células madre cancerosas, debemos identificar sus propiedades singulares", dijo el doctor Steven Hou, quien dirige la Sección de Regulación de Células Madre y Envejecimiento Animal del NCI y no participó en los estudios.

Una característica que distingue a las células madre cancerosas es su metabolismo; esto es, la forma en que usan fuentes de energía. En años recientes, los investigadores hallaron que las células madre cancerosas de diferentes tipos de tumores dependen, más que de ningún otro método, de un solo tipo de metabolismo, denominado fosforilación oxidante.

Usando muestras de células de personas con LMA que recibieron tratamiento con la combinación de venetoclax y azacitidina como parte de un estudio clínico, el doctor Jordan y sus colegas descubrieron que el tratamiento cortaba la fuente de energía de las células madre de la leucemia necesaria para llevar a cabo la fosforilación oxidante.

Estos hallazgos muestran "por primera vez que una intervención terapéutica puede erradicar [las células madre de leucemia] en pacientes con LMA mediante la interrupción… de la energía necesaria para el metabolismo", escribieron los investigadores.

Metabolismo de las células madre cancerosas        

Las células de la leucemia dependen para su supervivencia de una proteína denominada BCL-2. En experimentos previos de laboratorio, el doctor Jordan y su equipo descubrieron que el bloqueo de BCL-2 destruyó las células madre de la leucemia porque interfirió con la fosforilación oxidante.

Además, en un estudio clínico en fase inicial, se eliminaron todos los rastros de la enfermedad en 73 % de pacientes ancianos con diagnóstico reciente de LMA con la combinación de azacitidina más venetoclax (un fármaco que inhibe a la proteína BCL-2). Algunos pacientes aún continuaban respondiendo al tratamiento más de un año después.

La frecuencia y durabilidad de estas respuestas "impresionan en forma notable", dijo el doctor Ravi Majeti, un experto en leucemia de la Universidad de Stanford quien no participó en estos estudios.

El doctor Jordan y sus colegas tuvieron el presentimiento de que la eficacia del tratamiento experimental podría reflejar una capacidad para actuar sobre las células madre de la leucemia.

En uno de los nuevos estudios, publicado el 12 de noviembre en Nature Medicine, los investigadores examinaron muestras de células de LMA provenientes de 33 participantes del estudio clínico antes mencionado. Como control, examinaron también las respuestas a otras terapias de 88 personas con LMA, tales como la quimioterapia convencional. Entre estos pacientes, presentaron una respuesta completa 85% del grupo que recibió venetoclax más azacitidina y 51% del grupo de control.

Hallaron que el tratamiento con la combinación, pero no la quimioterapia, interrumpió la fosforilación oxidante y destruyó en forma rápida las células madre de la leucemia. Los investigadores distinguieron las células madre de la leucemia de las células regulares de la leucemia por la presencia o ausencia de ciertas moléculas. El tratamiento con la combinación destruyó también las células regulares de la leucemia, pero no afectó a las células madre saludables de la sangre.

A partir de experimentos de laboratorio, los investigadores hallaron que solo la combinación de venetoclax y azacitidina interrumpió la fosforilación oxidante y destruyó las células madre de la leucemia; ninguno de los fármacos tuvo los mismos efectos por sí solo.

Para cortar la fuente de energía

En el estudio acompañante, publicado el 12 de noviembre en Cancer Cell, el doctor Jordan y sus colegas investigaron en gran detalle el metabolismo de las células madre de la leucemia.

Al usar muestras de células madre de leucemia de tres de los participantes del estudio clínico de venetoclax, el equipo halló que el tratamiento con la combinación redujo los aminoácidos, moléculas que pueden usarse como fuente de energía para el metabolismo.

Estudios en donde se aislaron células cancerosas de personas con diagnóstico reciente de LMA revelaron que estas células madre de leucemia dependen en exclusiva de los aminoácidos como fuente de energía para la fosforilación oxidante. Los investigadores hallaron que, en ausencia de aminoácidos, las células madres de la leucemia no pudieron cambiar a otros métodos de metabolismo ni fuentes de energía.

Por el contrario, la privación de aminoácidos no afectó en gran manera al crecimiento y la supervivencia de las células madre saludables de la sangre ni de las células cancerosas regulares de los mismos pacientes.

Estos hallazgos permiten suponer que las células madre de la leucemia provenientes de la LMA de reciente diagnóstico son menos "flexibles en cuanto a su metabolismo" que otras células, explicó el doctor Jordan. Al no poder adaptarse cuando se corta su principal fuente de energía, las células mueren.

Pero las células madre de leucemia de otros pacientes con LMA podrían ser diferentes de las que se analizaron en este estudio, señaló el doctor Hou. La variación, o la heterogeneidad, en la composición de las células cancerosas podría implicar que las células madre de leucemia de algunas personas pueden variar de método metabólico y sobrevivir al tratamiento, explicó el doctor.

Células madre de leucemia después de la recaída

Si bien venetoclax más azacitidina parece ser una combinación eficaz para personas mayores con LMA que no han recibido tratamiento previo para su cáncer, otros estudios clínicos han mostrado que esta combinación no es muy activa en personas con LMA que ha regresado (recaída de la enfermedad) o en quienes no respondieron a tratamientos previos (enfermedad refractaria).  

El equipo del doctor Jordan dedujo que el metabolismo de las células madre de la leucemia en estos pacientes puede ser diferente, de manera que ya no son vulnerables a los efectos de venetoclax y azacitidina.

Los investigadores hallaron que, de hecho, el tratamiento con venetoclax más azacitidina no destruyó a las células madre de la leucemia de pacientes con recaída de la enfermedad. Además, en comparación con las células madre de la leucemia de pacientes que no habían recibido tratamiento previo, las de los pacientes en recaída fueron menos dependientes de los aminoácidos y la fosforilación oxidante porque podían metabolizar también otra fuente de energía: ácidos grasos.

"En la mayoría de los casos de LMA de diagnóstico reciente, [las células madre cancerosas] son inflexibles en cuanto al metabolismo: es con aminoácidos o con nada", explicó el doctor Jordan. "Cuando la enfermedad avanza y los pacientes recaen después de la terapia, las [células madre cancerosas] se vuelven menos flexibles. En ese punto, pueden usar otras fuentes de energía y es más difícil destruirlas".

Sin embargo, cuando los investigadores trataron las células madre de leucemia de pacientes con recaída de la enfermedad con venetoclax, azacitidina y un fármaco que bloquea el consumo de ácidos grasos, las células murieron. Esta triple combinación de fármacos puede ser un enfoque posible de tratamiento para personas con recaída de LMA, escribieron los investigadores.

Un nuevo concepto de tratamiento

El metabolismo singular de las células madre de leucemia es una vulnerabilidad que hasta ahora no se había apreciado como oportunidad terapéutica, dijo el doctor Jordan. "Pensamos que este es un paso en la dirección correcta" que apunta a formular terapias más eficaces para la LMA, agregó el doctor.

Además, debido a que las células madre de tumores sólidos como en el cáncer de cerebro, de seno y de páncreas dependen también de la fosforilación oxidante, puede ser posible atacarlos de la misma manera.

"Esperamos que los científicos que estudian otros tipos de cáncer adopten ese concepto y determinen si es válido para otros pacientes", dijo el doctor Jordan.

El doctor Majeti advirtió que no está muy claro si la principal razón por la cual el tratamiento con venetoclax más azacitidina destruye las células madre de leucemia es la vulnerabilidad metabólica. Como inhibidor de BCL-2, venetoclax se formuló para activar un mecanismo de muerte celular denominado apoptosis.

El doctor Majeti dijo que, "aún está por saberse" si el efecto predominante de venetoclax es a través de la apoptosis o del metabolismo.

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