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El cáncer metastático colorrectal puede diseminarse al inicio de la enfermedad, indica un estudio

, por Equipo del NCI

Las células de cáncer colorrectal pueden separarse del tumor original y trasladarse por el torrente sanguíneo o el sistema linfático a otras partes del organismo, como el hígado, los pulmones y el cerebro.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

Según indican los resultados de un nuevo estudio, es probable que muchos cánceres colorrectales se hayan diseminado a otras partes del organismo desde el sitio donde comenzaron a formarse, mucho antes de que se detectara el tumor original por medio de las pruebas de detección que existen actualmente.

La mayoría de los investigadores sobre el cáncer han presupuesto que la diseminación, o metástasis, de los tumores ocurre generalmente más adelante en el proceso de la enfermedad. La idea general siempre ha sido que a medida que los tumores crecen y las células cancerosas acumulan cada vez más cambios genéticos, o mutaciones, algunas células adquieren la capacidad de moverse desde el tumor primario al torrente sanguíneo o al sistema linfático, para migrar a un lugar distante en el cuerpo, y formar tumores en el nuevo lugar.

Pero eso no fue lo que descubrieron la doctora Christina Curtis, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, y su equipo. Por el contrario, su análisis genómico de tumores colorrectales originales, o primarios, y de tumores metastáticos de los mismos pacientes, combinado con simulaciones informáticas, los llevó a concluir que el cáncer colorrectal puede diseminarse al poco tiempo de formarse el tumor original (y quizá años antes de diagnosticarse la enfermedad).

Los hallazgos, publicados el 17 de junio en Nature Genetics, abren camino para la detección temprana del cáncer metastático colorrectal y, en última instancia, podría ayudar a los doctores a identificar a aquellos pacientes que necesitarían tratamientos sistémicos intensos, como quimioterapia administrada después de la extirpación quirúrgica del tumor, expresó la doctora Curtis.

Los tratamientos dirigidos específicamente a tumores metastáticos aún no existen, puntualizó la doctora Nancy Boudreau, jefa de la Unidad de Metástasis Tumorales en la División de Biología Oncológica del NCI. El cáncer metastático es notoriamente difícil de tratar, y las metástasis representan la mayoría de las muertes por cáncer.

La doctora Boudreau expresó que el estudio financiado por el NCI es significativo porque "muestra por primera vez, y en pacientes, que algunas células tumorales son capaces de formar metástasis desde el inicio". Y los nuevos hallazgos podrían aportar pistas sobre cómo actuar sobre dichas células y eliminarlas en el torrente sanguíneo, según la doctora.

El árbol genealógico del cáncer metastático colorrectal

"Por muchos años se ha debatido sobre cuándo comienza una metástasis", comentó la doctora Curtis. El estudio de los procesos metastáticos en seres humanos es difícil porque los investigadores no pueden observar el proceso en forma directa, puntualizó la doctora.

El cáncer colorrectal es un buen modelo para estudiar los cambios genéticos en tumores humanos a través del tiempo porque son bien conocidos los cambios genéticos que inician la formación del cáncer colorrectal, denominados mutaciones impulsoras, señalaron la doctora Curtis y sus coautores.

Para entender mejor los cambios genéticos que implica la metástasis, el equipo comenzó por comparar los patrones de mutaciones genéticas entre tumores primarios de 21 pacientes con cáncer metastático colorrectal y tumores metastáticos en el hígado o en el cerebro de los mismos pacientes.

Luego los investigadores usaron los patrones de mutación para crear un "árbol genealógico" para mostrar la relación genética entre el tumor primario y el tumor metastático para cada paciente, explicó la doctora Curtis. En 17 de los 21 pacientes (alrededor de 80 %), el tumor primario parecía dar lugar al tumor metastático enseguida de iniciarse el proceso de la enfermedad. 

En esos 17 pacientes, el equipo encontró unas pocas mutaciones impulsoras que eran exclusivas de la metástasis. "Más bien, las mutaciones impulsoras que se encontraron en los tumores metastáticos ya estaban presentes en el tumor primario", indicó la doctora Curtis. Aún más, la mayoría de estas mutaciones estaban presentes en diferentes regiones del tumor primario y en la mayoría de las células, lo cual indicaría que surgieron al inicio durante la formación del tumor.

Estos hallazgos permiten suponer que la mayoría de los cánceres metastáticos colorrectales se inician a partir de una sola célula, o de un pequeño grupo de células similares desde el punto de vista genético, que se separan del tumor original al inicio de su formación, escribieron los autores.

El hecho de que los tumores primarios y metastáticos tuvieran muchas de las mismas mutaciones impulsoras "indica que hay una superposición entre estas que es necesaria para el inicio del tumor  y las mutaciones impulsoras de la metástasis", dijo la doctora Curtis.

"Esa es una observación importante, porque los determinantes de las metástasis han sido siempre imposibles de precisar con exactitud", continuó la doctora, e identificar las mutaciones que promueven las metástasis podría facilitar la formulación de terapias que actúen sobre las células metastáticas y las eliminen.

Tumores colorrectales que son malignos desde el inicio

Para entender mejor los tiempos de la metástasis, el equipo formuló un modelo informático que simula la evolución de millones de tumores virtuales bajo diferentes condiciones. 

"Con esto pudimos comparar los datos simulados con los datos observados en pacientes mediante varias técnicas estadísticas", explicó la doctora Curtis.

Los datos del modelo indicaron que la metástasis comienza muy temprano durante la formación del tumor, cuando el tumor primario es más pequeño que la punta de un lápiz afilado.

En otras palabras, señaló la doctora Curtis, algunos tumores son "malignos desde el inicio"

A continuación, el equipo investigó si los resultados obtenidos de su pequeño grupo de muestras apareadas de tumores primarios y metastáticos de pacientes podrían extrapolarse a un mayor número de pacientes.

Analizaron datos disponibles al público de 938 personas con cáncer metastático colorrectal y de 1813 personas con cáncer no metastático colorrectal en estadio inicial, cuyas historias clínicas eran conocidas. Previamente, se habían determinado los perfiles de los tumores primarios de estos pacientes a fin de identificar cambios genéticos en genes conocidos que están asociados al cáncer.

Este análisis indicó que ciertos cambios genéticos tienden a ocurrir juntos, y que las combinaciones específicas de tres a cinco mutaciones fueron más comunes en pacientes con cáncer metastático que en aquellos con enfermedad no metastática, lo que permite suponer que combinaciones específicas de cambios genéticos al inicio confieren la posibilidad de que las células tumorales se diseminen.

"Esos cambios genéticos están presentes en todas las células del tumor y suceden en forma bastante temprana, lo cual da a entender que podrían usarse como marcadores para identificar a los pacientes con mayor riesgo de metástasis", explicó la doctora Curtis. 

Si esto se confirmara en futuros estudios, esta información podría llegar a usarse para guiar decisiones de tratamiento, dijo la doctora.

Necesidad de métodos más tempranos de detección

"Nuestros hallazgos subrayan la necesidad de una detección más temprana del cáncer", señaló la doctora Curtis.

Los investigadores de cáncer están ya explorando métodos no invasivos que podrían detectar el cáncer en su estadio inicial por medio del análisis de células tumorales, o partes del ADN de las células tumorales, que se separan del tumor original y se encuentran en la sangre.

Este enfoque, a menudo llamado biopsia líquida, podría ayudar a los doctores a identificar a los pacientes con riesgo de metástasis y tratarlos con quimioterapia o terapias dirigidas, si estuvieran disponibles, para tratar de eliminar a las células metastáticas que se han diseminado en el cuerpo antes de la cirugía, explicó la doctora Boudreau.

"Aunque es la etapa inicial de la investigación, nos brinda la primera evidencia cuantitativa de que las metástasis pueden ocurrir muy temprano, y nos proporciona también pistas para identificar a aquellas personas que tienen riesgo de sufrir metástasis", puntualizó la doctora Curtis.

Antes de que los nuevos resultados puedan usarse para guiar la atención de los pacientes, los investigadores "deberán estudiar a un grupo mucho más amplio de pacientes, para ver cuán sistematizados son los hallazgos", dijo la doctora Boudreau. 

De hecho, según la doctora Curtis, su equipo planea extender el análisis a más pacientes. La tarea más grande, explicó, será hacer el seguimiento a pacientes con cáncer colorrectal en estadios más tempranos e investigar "si estas combinaciones específicas de mutaciones pueden en realidad predecir del avance de la enfermedad. Y luego, de ser así, tendremos el fundamento necesario para continuar realizando estudios clínicos".

El equipo está también aplicando su nuevo modelo informático a otros tipos de tumores, como cáncer de pulmón y de seno, mencionó la doctora.

Por último, señaló la doctora Curtis, será también importante "saber qué es lo normal" en personas de diferentes orígenes étnicos, sexos y grupos etarios, y en aquellas personas con varias enfermedades o afecciones concurrentes, a fin de que los doctores puedan distinguir los cambios genéticos inocuos de aquellos que están asociados a metástasis.

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