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El estudio conjunto de genes y proteínas revela nuevos detalles sobre el cáncer de colon

, por Equipo del NCI

Los investigadores han identificado proteínas que son diferentes en las células cancerosas y que se pueden aprovechar con varios fines, incluso como posibles puntos de ataque para nuevos fármacos contra el cáncer.

Crédito: Adaptado de Cell, mayo de 2019. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.030. CC BY-NC-ND 4.0

Al combinar el estudio de genes y proteínas en tumores de cáncer de colon humano, los científicos han descubierto nuevas características de la enfermedad que consideran que tienen el potencial para orientar estrategias de tratamiento novedosas.

El estudio integrado de genes y proteínas, llamado proteogenómica, es un área relativamente nueva de investigación destinada a proporcionar a los investigadores una mayor comprensión de la biología, que no se puede adquirir mediante el estudio de los genes por sí solos.

Los científicos analizaron exhaustivamente los “perfiles” génicos y proteínicos de los tumores de colon de más de 100 personas, e identificaron varias proteínas que parecen impulsar la proliferación del cáncer de colon y que pueden ser posibles puntos de ataque farmacológicos.

El estudio, publicado el 2 de mayo en Cell, fue dirigido por los miembros del Consorcio Clínico y Proteómico para Análisis Tumorales (CPTAC) del NCI, una iniciativa de colaboración para “descubrir alteraciones proteogenómicas graves que causan cáncer” en varios tipos de cáncer, dijo el doctor Henry Rodríguez, Director de la Oficina para Investigaciones Clínicas y Proteómicas sobre el Cáncer del NCI.

En el 2014, el equipo del CPTAC completó el primer estudio proteogenómico a gran escala sobre el cáncer de colon, que se enfocó en las características básicas de los tumores de colon.

“Uno de los principales objetivos de este nuevo estudio fue responder esta pregunta: ¿Podemos usar la integración proteogenómica para orientar las terapias?”, dijo el investigador principal, el doctor Bing Zhang, de la Facultad de Medicina de Baylor en Houston.

¿Por qué estudiar proteínas?

No hay duda de que el estudio de los genes ha revelado una gran cantidad de información sobre la biología del cáncer. Por ejemplo, los científicos han utilizado datos genéticos de tumores para pronosticar cómo los cambios de ADN pueden afectar el comportamiento de las células cancerosas, como la proliferación irrefrenable.

Sin embargo, el ADN da origen al ARN que, a su vez, genera proteínas y estas son las que en realidad dirigen el comportamiento celular, destacó el doctor Zhang.

Una advertencia importante de los estudios genéticos es que el salto de los datos genéticos al comportamiento celular no siempre es sencillo porque las “mutaciones genéticas no siempre producen el cambio pronosticado en la proteína correspondiente”, explicó el doctor Rodríguez. “Y hay muchos otros factores que influyen en la actividad proteínica y que contribuyen al comportamiento tumoral”.

Además, en los estudios se ha determinado que los datos de ADN y ARN no son “suficientes, por sí solos, para dictar la elección óptima de fármacos contra el cáncer para tratar el tumor de un paciente específico en la mayoría de los casos”, escribieron los doctores Jung-Kuei Chen y Michael Yaffe, del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en MIT, en un comentario adjunto en Cell.

Además, la gran mayoría de los fármacos contra el cáncer se dirigen a las proteínas, no a los genes, señaló el doctor Zhang, así que los estudios de proteínas posiblemente sean más adecuados para identificar nuevos puntos de ataque farmacológicos.

Sin embargo, hasta hace poco, no había sido posible realizar estudios de proteínas a gran escala (llamados estudios protenómicos) debido a que la “tecnología proteómica estaba retrasada respecto a la tecnología genómica”, explicó.

El CPTAC se formó en el 2011 para aplicar nuevos avances tecnológicos y enfoques informáticos al estudio del cáncer. Basándose en el éxito de los estudios preliminares del CPTAC, la iniciativa se amplió posteriormente. “Este nuevo estudio es producto de esa ampliación”, dijo el doctor Rodríguez.

Nuevo entendimiento sobre el cáncer de colon

El equipo del CPTAC comenzó su labor al obtener muestras de sangre, tejido tumoral y tejido sano cercano a este de 110 personas con cáncer de colon.

Luego captaron las secuencias de todo el ADN, el ARN, el microARN y las moléculas proteínicas de cada muestra. Además, analizaron cuántas copias de cada gen estaban presentes (número de copias de genes), las cantidades relativas de cada proteína (expresión proteínica) y si las proteínas estaban modificadas químicamente (fosforilación proteínica).

Después de usar enfoques informáticos para fusionar estos datos, el equipo comparó los “perfiles moleculares” del tejido tumoral de los participantes con los de su tejido sano.

Aunque identificaron miles de diferencias, ciertos hallazgos saltaron a la vista.

Por ejemplo, se sabe que una proteína llamada RB1 mantiene la proliferación celular bajo control. El gen de RB1 tiende a ser eliminado en muchos tipos de cáncer, pero los tumores de colon, a menudo, tienen más copias del gen que lo normal. El motivo de que las células cancerosas del colon tengan una cantidad mayor de una proteína que impide la proliferación celular ha desconcertado a los científicos por años.

Cuando los investigadores del CPTAC analizaron sus datos, una respuesta quedó clara: en estas muestras de cáncer de colon, la proteína RB1 fue modificada químicamente de una manera que impidió que controlara la proliferación celular. Los datos también indicaron que esta RB1 modificada puede bloquear un tipo de suicidio celular, llamado apoptosis, lo cual da otra ventaja a las células cancerosas.

Además, el equipo encontró indicios de que una enzima llamada CDK2 era probablemente responsable de modificar químicamente a la RB1. Debido a que ya hay fármacos que inhiben la actividad de la CDK2, es posible que dichos medicamentos funcionen en personas con cáncer de colon, señalaron los autores.

Una idea para mejorar la inmunoterapia         

Los investigadores hicieron otro hallazgo interesante respecto a un subtipo de cáncer de colon llamado cáncer con inestabilidad microsatelital alta (IMS-A). Aproximadamente el 20 % de las personas con cáncer de colon tienen tumores con IMS-A.

La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda) para tratar algunos pacientes que padecen cáncer de colon con IMS-A, pero este medicamento no funciona en aproximadamente el 60 % de estos pacientes y los científicos han estado tratando de entender por qué.

El equipo descubrió que, en comparación con los tumores que no tenían IMS-A, algunos tumores de colon con IMS-A tenían cantidades más elevadas de enzimas que controlan la glucólisis, un método que las células usan para crear energía. Además, los tumores con IMS-A que tenían concentraciones elevadas de esas enzimas tenían muy pocas células inmunitarias que destruyen a las células cancerosas. Sin células inmunitarias en el tumor, la inmunoterapia tiene pocas probabilidades de funcionar, explicó el doctor Zhang.

Esta relación sorprendente entre la glucólisis y las células inmunitarias plantea la posibilidad de un nuevo enfoque para pacientes que padecen cáncer de colon con IMS-A resistente a la inmunoterapia, dijeron los autores.

Aún queda más por explorar

Si bien el equipo del CPTAC ha encontrado algunas conexiones interesantes, todavía queda una infinidad de datos por explorar, señaló el doctor Zhang.

Este estudio “presenta varias hipótesis que se pueden poner claramente a prueba y sirve como un recurso valioso sobre el cáncer de colon para realizar preguntas más específicas”, escribieron los doctores Chen y Yaffe.

Para habilitar investigaciones futuras, los datos de este y otros estudios del CPTAC están disponibles gratuitamente al público (sujeto a un acuerdo de uso de datos), explicó el doctor Rodríguez. De hecho, a la fecha, más de 19,000 personas han usado la base de datos. 

La distribución de datos “permite que un grupo más grande de científicos duplique [los resultados del CPTAC] y, lo que es más importante, amplíe y acelere las investigaciones en direcciones inesperadas”, dijo.

Y, el cáncer de colon, no es el único objetivo principal del CPTAC. El Consorcio también ha completado estudios proteogenómicos del cáncer de mama, ovario, endometrio y riñón, y planea terminar estudios de tres tipos adicionales de cáncer en los próximos años, señaló el doctor Rodríguez.

Si eso parece mucho trabajo, es porque lo es.

“El trabajo en equipo [dentro del CPTAC] es lo que lo hace posible”, recalcó el doctor Zhang. “El poder de este Consorcio es que reúne a investigadores expertos en distintas áreas para abordar preguntas desafiantes”, añadió.

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