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La Administración de Alimentos y Medicamentos aprueba el sotorasib, el primer inhibidor de KRAS para el cáncer de pulmón

, por el Equipo del NCI

Una muestra de células de cáncer de pulmón (moradas) con mutaciones oncoiniciadoras en KRAS, en un modelo de cáncer de pulmón en ratones

Células de cáncer de pulmón (moradas) con mutaciones oncoiniciadoras en KRAS, en un modelo de cáncer de pulmón en ratones obtenidas mediante ingeniería genética. 

Fuente: NCI y Universidad de Utah

Desde hace décadas que los médicos y los científicos sabían que las mutaciones dañinas en un gen llamado KRAS inician el cáncer en cientos de miles de personas. Sin embargo, hasta ahora no había ningún tratamiento eficaz para detener esta actividad que promueve el cáncer (oncoiniciadora) de las proteínas mutadas de KRAS. El 28 de mayo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación acelerada para el uso del primer medicamento inhibidor de KRAS, llamado sotorasib (Lumakras).

La aprobación es, “sin ninguna duda, algo muy emocionante. Es un logro importantísimo para todo el campo”, comentó el doctor Frank McCormick, asesor científico para la Iniciativa RAS del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Durante muchos años, se consideró que la proteína KRAS era un objetivo molecular “imposible de tratar con medicamentos”. Pero un mejor entendimiento de las características biológicas de la proteína, junto con la disponibilidad de nuevas técnicas, hizo que la meta de conseguir un inhibidor de KRAS que parecía imposible se hiciera realidad.

Según la nueva aprobación, es posible usar el sotorasib para tratar a personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado (que se diseminó a sitios cercanos) o metastásico (que se diseminó a sitios lejanos). Los pacientes se podrán tratar con sotorasib si ya recibieron al menos un tratamiento sistémico de cáncer, como quimioterapia, y los tumores presentan una mutación específica en KRAS, llamada G12C. 

La FDA también aprobó dos pruebas: el kit therascreen PIK3CA RGQ PCR de Qiagen (de reacción en cadena de la polimerasa) y la Guardant360 CDx. La primera detecta la mutación G12C en el tejido tumoral y la segunda en la sangre. Alrededor del 13 % de las personas con CPCNP tienen la mutación G12C.

La nueva aprobación se fundamentó en los resultados iniciales de un estudio que incluyó a 124 personas con CPCNP y la mutación G12C en KRAS, que habían recibido antes otros tratamientos. En el estudio clínico, llamado CodeBreaK100, el sotorasib achicó los tumores del 36 % de los participantes. Y esas respuestas tumorales duraron una mediana de 10 meses. En cambio, los tratamientos estándar achican los tumores en menos del 20 % de las personas con CPCNP que volvió después de un tratamiento anterior, y esos efectos suelen durar poco.

“Tengo muchos pacientes con la mutación G12C en KRAS que recibieron varias líneas de tratamiento y... ahora tenemos una nueva opción que pueden probar. Esto es muy emocionante”, comentó el doctor y licenciado en Medicina David Carbone, especialista en cáncer de pulmón del Centro Oncológico Integral de la Universidad Estatal de Ohio (OSU). 

Según la aprobación acelerada de la FDA, Amgen (la compañía que fabrica el sotorasib) deberá realizar otro estudio clínico para confirmar que el tratamiento prolonga la vida de los pacientes con CPCNP sin que el cáncer empeore.

Ahora hay un estudio más grande en curso en el que se compara el sotorasib con la quimioterapia estándar para el CPCNP avanzado. En otros estudios, se evalúa la combinación del sotorasib con otros tratamientos de cáncer. 

El sotorasib achica los tumores de pulmón

En el estudio CodeBreaK100, patrocinado por Amgen y el NCI, se evalúa el sotorasib (antes llamado AMG510) para tratar a personas con tumores sólidos que tienen la mutación G12C en KRAS. Esta mutación es un indicador claro de los daños causados por el humo del cigarrillo y es más común en el cáncer de pulmón. También se encuentra con menos frecuencia en los cánceres colorrectales y en un porcentaje pequeño de los cánceres de páncreas.  

La mayoría de los participantes del estudio que tenían CPCNP recibieron tratamiento anterior con inmunoterapia o quimioterapia. Todos los pacientes en el estudio recibieron sotorasib (en pastilla tomada una vez al día) hasta que empeoró la enfermedad, abandonaron el estudio o tuvieron que dejar de tomarlo por los efectos secundarios. Se siguieron los desenlaces de los participantes durante una mediana de 15 meses. 

Entre los 124 pacientes con CPCNP evaluados, los tumores desaparecieron por completo en 4 personas y se achicaron parcialmente en 42. Además, 54 personas tuvieron enfermedad estable, es decir, el cáncer no mejoró ni empeoró.

Los participantes vivieron una mediana de 13 meses en general y una mediana de 7 meses sin que el cáncer empeorara.

Respuesta tumoral Número de participantes Porcentaje de participantes
Los tumores desaparecieron por completo 4 3 %
Los tumores se achicaron en parte 42 34 %
No hubo cambios (estable) 54 44 %
La enfermedad empeoró (progresó) 20 16 %

El hecho de que el tratamiento frenara el cáncer de los pacientes durante solo 7 meses fue “una decepción”, indicó el doctor Carbone. Explicó que, otras terapias dirigidas al cáncer de pulmón demostraron una “duración mucho mejor”.

Sin embargo, agregó que, los investigadores aún deben descifrar la mejor manera de usar el sotorasib para tratar el cáncer de pulmón. Comentó que, es posible que el medicamento sea más eficaz como tratamiento inicial o de primera línea.

Otro desafío es identificar a pacientes que tengan la mutación G12C en los tumores para poder recibir el tratamiento con sotorasib. Aunque las pruebas con biomarcadores (una manera de buscar genes, proteínas y otras sustancias que ofrecen información sobre el cáncer de una persona) se recomiendan a las personas con cáncer de pulmón, pocos pacientes se hacen estas pruebas

“Hay mucho que mejorar en [la aceptación y uso de] las pruebas”, señaló el doctor Carbone.

Efectos secundarios del sotorasib

Entre las personas con CPCNP en el estudio CodeBreaK100, el 70 % tuvo algún efecto secundario relacionado con el tratamiento. Los más comunes fueron diarrea, dolor de músculo o de hueso y náuseas. Aunque la mayoría de los efectos secundarios fueron leves, 25 personas (el 20 % de los participantes) tuvieron algún efecto secundario grave, y una persona tuvo un efecto secundario potencialmente mortal. 

Ninguna de las personas con CPCNP murió por el tratamiento, pero un participante del estudio con un tipo de cáncer distinto murió por inflamación en los pulmones (llamada enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis), quizás a causa del tratamiento. 

En 28 pacientes (el 22 %), los efectos secundarios causaron una interrupción temporal en la administración del sotorasib, una disminución en la dosis de este medicamento o ambas cosas. Entre todos los participantes, 9 personas (el 7 %) dejaron el tratamiento por los efectos secundarios. 

Los resultados preliminares del grupo del estudio completo, que incluyó a personas con varios tipos de cáncer, se publicaron en septiembre de 2020 en la New England Journal of Medicine.

Una avalancha de investigaciones sobre KRAS

Después del sotorasib, se esperan varios inhibidores de G12C en KRAS que ya se prueban en estudios clínicos. Y, es probable que lleguen más.

El descubrimiento y la aprobación del sotorasib “crea oportunidades para formular compuestos que se unen a otras proteínas [KRAS] mutadas”, explicó el doctor McCormick. La G12C es una de varias mutaciones en KRAS que se encuentran en las células cancerosas. Las dos mutaciones en KRAS más comunes se llaman G12D y G12V.

La proteína KRAS, por lo general, actúa como el botón de la luz que “enciende” y “apaga”. Cuando está encendida, la proteína envía señales que indican a la célula que se forme y multiplique. Pero cuando hay una mutación, la proteína casi nunca se apaga y esto hace que las células se multipliquen sin control. El sotorasib y otros inhibidores de G12C funcionan porque apagan la G12C en KRAS de forma permanente.

Pero no es posible tratar las mutaciones G12D y G12V de la misma manera porque las características químicas son distintas de las de la G12C. “Encontrar compuestos que se unan con eficacia a esas proteínas mutadas en particular, ha sido un camino largo y difícil”, comentó el doctor McCormick. Sin embargo, añadió que, los conocimientos que los investigadores obtuvieron de los inhibidores de G12C en KRAS aceleraron los avances en los inhibidores de G12D y G12V.

De hecho, hay varios inhibidores de G12D en KRAS en desarrollo y, según el doctor McCormick, es probable que se prueben en estudios clínicos en un año más o menos. 

Los investigadores que participan en la Iniciativa RAS del NCI, al igual que otros investigadores, también lograron avances en el diseño de inhibidores de pan-KRAS (medicamentos que funcionan contra distintas proteínas mutadas de KRAS). Algunos de estos medicamentos también están por probarse en estudios clínicos en los próximos años.

“Ahora mismo, hay muchísimos grupos que crean y prueban distintos inhibidores de KRAS”, indicó el doctor McCormick.

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