La terapia dirigida larotrectinib se muestra prometedora en estudios iniciales, sin importar el tipo de cáncer

25 de abril de 2018 por Equipo del NCI

Imágenes de RM antes (A y B) y después (C y D) del tratamiento con larotrectinib de un niño con fibrosarcoma infantil que tuvo una reducción de más de 90 % en los tumores del cuello y la cavidad oral.

Crédito: Pediatr Blood Cancer. Ago. 2016. doi: 10.1002/pbc.26026. CC BY 4.0

Los resultados iniciales de una serie de tres estudios clínicos pequeños de una terapia dirigida para el cáncer llamada larotrectinib indicaron que el fármaco podría ser eficaz en pacientes (niños y adultos) con una amplia variedad de tipos de cáncer.

El fármaco interrumpe la actividad de las proteínas TRK causada por una alteración, conocida como fusión, en una familia de genes denominados NTRK. En los tres estudios, el tratamiento con larotrectinib redujo los tumores en muchos pacientes en quienes las células tumorales sobreexpresaban las proteínas TRK de fusión.

Larotrectinib parece ser esencialmente seguro; los estudios muestran hasta ahora muy poca evidencia de que cause algún efecto secundario grave.

Los estudios tuvieron el respaldo de Loxo Oncology (empresa que formuló larotrectinib), del NCI y de otros institutos de NIH, además de varios grupos sin fines de lucro.

En general, entre los pacientes con las alteraciones NTRK que recibieron tratamiento en los estudios, 75 % presentó reducciones en el tamaño de sus tumores (respuesta parcial) o sus tumores dejaron de crecer, informaron los investigadores del estudio el 22 de febrero en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).

En siete pacientes, el cáncer dejó de ser detectable después del tratamiento (respuesta completa). Además, en unos pocos pacientes, incluidos varios niños con un tipo de sarcoma poco común, los tumores se redujeron lo suficiente como para que los pacientes pudieran someterse a una cirugía que podría ser potencialmente curativa.

Si bien las terapias dirigidas en la actualidad se usan ampliamente para tratar el cáncer, la mayoría de los fármacos de acción dirigida son eficaces generalmente solo en pacientes con uno o dos tipos de cáncer, dijo el doctor Alexander Drilon, uno de los investigadores principales de este estudio en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering. Con larotrectinib, no se observa esa especificidad respecto al tipo de cáncer.

"No parece importar dónde se origina el cáncer", dijo el doctor Drilon. Siempre y cuando el tumor del paciente tenga la alteración molecular adecuada, continuó el doctor, "hay una buena probabilidad de que responderá".

Basándose en estos resultados preliminares, Loxo ha comenzado ya el proceso de solicitud de aprobación de larotrectinib ante la Administración de Alimentos y Medicamentos.

Una alteración poco común, pero compartida

Existen tres genes NTRK diferentes que codifican proteínas TRK. Si bien producen su efecto en tejidos del sistema nervioso en adultos con funciones en áreas como percepción del dolor, memoria y apetito, el papel fundamental de las proteínas TRK es fomentar el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso en los embriones.

Pero los genes NTRK son también propensos a reorganizarse; es decir, a intercambiar partes con otros genes y así crear genes de fusión. A su vez, estos genes NTRK de fusión pueden producir proteínas TRK de fusión que pueden estimular la formación y crecimiento de células tumorales. De hecho, las células tumorales pueden volverse casi exclusivamente dependientes o "adictas" a las señales de crecimiento producidas por las proteínas TRK de fusión.

Aproximadamente solo 1 % de los cánceres sólidos tienen fusiones de NTRK, de acuerdo con las estimaciones actuales. Sin embargo, a diferencia de otras alteraciones genéticas sobre las que actúan las terapias dirigidas para el cáncer, las fusiones de NTRK se encuentran en numerosos y diferentes tipos de tumores, explicó el doctor Drilon.

Los estudios clínicos considerados en el informe de la revista NEJM, por ejemplo, incluyeron a pacientes con 17 tipos de cáncer muy singulares con fusiones de NTRK (entre ellos, 5 tipos de sarcoma), y se observaron respuestas al tratamiento en pacientes con 13 de esos 17 tipos de cáncer.

Pero las fusiones de NTRK parecen ser más frecuentes en varios tipos de cáncer poco comunes, señaló el doctor Drilon, entre ellos el fibrosarcoma infantil y otros varios tipos de sarcomas, carcinomas secretores de seno y, en menor medida, en otros cánceres como el cáncer papilar de tiroides.

En la medida que se analicen los tumores de más pacientes, es probable que se encuentren fusiones de NTRK en una cantidad aún mayor de tipos de cáncer, dijo la doctora Nita Seibel, directora de Terapéutica de Tumores Sólidos Infantiles del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI.

La doctora Seibel destacó los casos de otros genes de fusión que causan cáncer como BCR-ABL y aquellos en los que participa el gen ALK; ambos fueron identificados inicialmente en un solo cáncer (leucemia mielógena crónica y cáncer de pulmón de células no pequeñas, respectivamente) y fueron tratados con éxito con una nueva terapia dirigida. Ambas alteraciones se encontraron más adelante en uno o dos tipos de cáncer y pudieron tratarse con eficacia usando el fármaco dirigido.

"Por eso es importante evaluar muchos tipos diferentes de tumores en estudios grandes de medicina de precisión, como el estudio MATCH Infantil por NCI y COG ", continuó la doctora. (Ver "Evaluación de Larotrectinib en NCI-MATCH y en MATCH Infantil".)

Hasta ahora, las respuestas han sido duraderas

La mayoría de los pacientes con fusiones de NTRK que respondieron a larotrectinib en los tres estudios han tenido respuestas parciales. Además de las siete respuestas completas, otros siete participantes del estudio tuvieron una enfermedad estable, que se define como reducción insignificante del tamaño del tumor con ausencia de avance de la enfermedad.

Varios niños en el grupo inicial de pacientes tenían fibrosarcoma infantil, enfermedad en la que generalmente es necesario amputar extremidades para tratar el cáncer cuando este alcanza los estadios más avanzados. En dos de los niños, larotrectinib redujo los tumores lo suficiente como para que pudieran someterse a una cirugía para extirpar el resto del tumor sin necesidad de realizar amputaciones; cuando se hizo el seguimiento de los pacientes, en ninguno de los niños había indicios de que el cáncer había regresado.

En general, con una mediana de seguimiento de aproximadamente 9 meses, 86 % de los pacientes en el estudio que respondieron a larotrectinib, siguieron recibiendo el tratamiento diario o "se habían sometido a una cirugía con un fin curativo", informó el equipo de investigación. De hecho, el primer paciente con una fusión de NTRK que fue tratado con el fármaco, aún lo estaba recibiendo después de más de 2 años.

Hasta el momento, larotrectinib parece ser seguro. Ningún paciente en los grupos de tratamiento inicial tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos secundarios, y solo unos pocos tuvieron que reducir la dosis del fármaco.

Entre los efectos secundarios más comunes se observaron anemia y concentraciones elevadas de enzimas que pueden indicar posible daño hepático. Ninguno de los efectos secundarios observados en el grupo inicial de pacientes fue significativo desde el punto de vista clínico, informó el equipo de investigación.

El doctor Drilon atribuye la aparente seguridad de larotrectinib a su diseño.

"Es un fármaco muy específico. Actúa exclusivamente sobre TRK [proteínas de fusión], por ello, presenta pocos de los efectos secundarios fuera del blanco" que se observan en algunos de las otras terapias dirigidas, dijo el doctor. "Esto es realmente importante porque significa que los pacientes posiblemente podrían tomar [larotrectinib] durante períodos prolongados".

A pesar de estos resultados iniciales prometedores, algunos investigadores expresaron la necesidad de tener cuidado, indicando la importancia de observar cómo funciona el fármaco en un grupo más grande de pacientes.

La doctora Margaret von Mehren, directora de la División de Oncología Médica del Sarcoma en el Centro Oncológico Fox Chase, dijo que estos estudios preliminares "pueden incluir un grupo de pacientes en cierto modo seleccionados que… quizá tengan una enfermedad biológicamente menos agresiva".

Pero incluso con la limitada experiencia en pacientes con larotrectinib, continuó la doctora von Mehren, los resultados obtenidos hasta la fecha con el fármaco "refuerzan el concepto de las terapias dirigidas y de los beneficios que pueden observarse cuando actuamos sobre un tumor impulsado por un proceso biológico concreto".

¿Es ésta una oportunidad para cambiar nuestras prácticas en algunos cánceres de la infancia?

En uno de los tres estudios en el informe de la revista NEJM, denominado SCOUT, solo participaron niños (Loxo elaboró una formulación líquida de larotrectinib para niños y pacientes mayores que no pueden tomar píldoras). En diciembre de 2017, se presentaron los resultados actualizados de 17 pacientes en este estudio en la Conferencia Especial de AACR sobre Investigación de Cánceres Infantiles.

De los 17 pacientes, 16 respondieron a larotrectinib, incluidos muchos que tuvieron respuestas completas. Una de las respuestas completas se produjo en un niño con glioblastoma, un tipo de cáncer de cerebro generalmente mortal. En el último punto de seguimiento, muchas de las respuestas tumorales aún estaban en curso, incluidas varias con una duración de más de un año.

Los altos índices de respuesta con larotrectinib, junto con la larga duración de esas respuestas, permite suponer que es "probable que el fármaco cambie nuestras prácticas" en los casos de niños cuyos tumores tienen fusiones de NTRK, declaró en un comunicado de prensa de Loxo el doctor Brian Turpin, investigador principal del estudio SCOUT, del Centro Médico del Hospital Infantil de la Universidad de Cincinnati.

La experiencia con larotrectinib, dijo la doctora von Mehren, "es una de las razones para realizar perfiles moleculares de los tumores de los pacientes, en particular en los cánceres poco comunes, en los cuales se sabe que pueden ocurrir estas translocaciones". "Incluso en un pequeño porcentaje de pacientes, puede haber un impacto significativo con la terapia dirigida correcta".

Larotrectinib puede ser un modelo para la elaboración de otras terapias dirigidas nuevas, dijo el doctor Drilon. "Creo que hay otros blancos que aún no hemos explorado a fondo y que pueden funcionar en varios tipos de cáncer".

No está muy lejos la próxima generación de inhibidores de TRK

En estos primeros tres estudios, el cáncer regresó en 10 de los 42 pacientes que inicialmente habían respondido a larotrectinib. Cuando el equipo de investigación analizó las muestras del tumor y el plasma de estos pacientes, hallaron que los tumores habían formado mutaciones adicionales de NTRK que afectan la capacidad del fármaco de unirse a las proteínas TRK de fusión.

No obstante, a partir de investigaciones previas, Loxo ya ha formulado un fármaco de segunda generación que puede funcionar en tumores con estas mutaciones.

El fármaco, denominado Loxo-195, ya está siendo evaluado en un estudio clínico pequeño en el que participan pacientes tratados previamente con un fármaco de acción dirigida a las proteínas TRK, pero cuya enfermedad siguió avanzando posteriormente.

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