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Los embriones en el útero tienen mutaciones genéticas que causan cáncer en la edad adulta

, por el Equipo del NCI

Dibujo que muestra el desarrollo y la fertilización de embriones formados por células verdes y grises, con mutaciones en etapas de desarrollo avanzadas, representadas por mosaicos verdes y grises en una figura humana.

Fuente: Instituto Nacional del Cáncer

Según un nuevo estudio, los científicos descubrieron algo sorprendente que causa cáncer en algunas personas. La posible causa son las mutaciones en genes de susceptibilidad al cáncer, que son genes relacionados con el cáncer. Pero lo más inesperado del hallazgo fue descubrir cuándo ocurrían las mutaciones: en el útero, durante los primeros días en que se desarrolla el embrión.

Dado que cada célula del embrión se multiplica para formar parte de los órganos y los tejidos del cuerpo, las mutaciones en el útero crean una estructura en mosaico en el cuerpo de la persona. Por eso, estas mutaciones que se presentan durante el desarrollo embrionario se llaman “mutaciones en mosaico”.

En general, se cree que las mutaciones en genes de susceptibilidad al cáncer (que aumentan el riesgo de cáncer) son hereditarias, es decir, se transmiten de padres a hijos. Sin embargo, en el nuevo estudio se destaca que estas mutaciones también surgen después de la fecundación por errores espontáneos durante la multiplicación celular. 

Las mutaciones en mosaico en genes de susceptibilidad al cáncer se notificaron antes en casos poco frecuentes, explicó la doctora y licenciada en Medicina Diana Mandelker, científica principal del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC) en Nueva York.

Pero “no teníamos ni idea de la magnitud de este fenómeno en los pacientes de cáncer que atendemos todos los días”, comentó la doctora Mandelker.

“Descubrimos que ese mosaicismo que afecta a los genes de susceptibilidad al cáncer es mucho más generalizado que lo anticipado”, indicó el doctor y licenciado en Medicina Jorge Reis-Filho, otro científico principal del MSKCC. 

Al analizar los resultados de las pruebas genéticas de más de 35 000 personas con cáncer tratadas en el MSKCC, el equipo encontró que había 36 pacientes con mutaciones en mosaico en genes de susceptibilidad al cáncer. El estudio se publicó el 1 de abril en la revista Cancer Discovery.

Saber si alguien tiene una mutación en mosaico en un gen de susceptibilidad al cáncer es importante para el tratamiento del cáncer, señaló la investigadora principal del estudio, la doctora y licenciada en Medicina Fresia Pareja, del MSKCC. Esto ayuda a determinar el tratamiento de cáncer más adecuado y también si es necesario vigilar la aparición de otros cánceres. 

La doctora Mandelker destacó que el equipo de investigación seguirá buscando mutaciones en mosaico en todos los pacientes que reciben tratamiento en el MSKCC y que esperan que otros centros oncológicos hagan lo mismo.

Mutaciones que se pasaron por alto

El cáncer comienza cuando una célula tiene una mutación dañina en un gen que controla la formación y la multiplicación de las células. Sin embargo, el momento en que surge esa mutación varía. 

En la mayoría de las personas con cáncer, la mutación se produce más tarde en la vida, a veces años o décadas después del nacimiento. Esas mutaciones, llamadas mutaciones somáticas, se encuentran en el tumor pero no en otras células del cuerpo. 

En un grupo pequeño de personas con cáncer, el gen mutado se hereda de uno de los padres en la fecundación. Las mutaciones hereditarias o germinales están presentes en todas las células del cuerpo y también en el tumor. 

Los resultados de estudios anteriores indican que las mutaciones relacionadas con el cáncer también ocurren después de la fecundación, al principio del desarrollo embrionario. Como cada célula del embrión pasa a formar un conjunto específico de órganos y tejidos (por ejemplo, músculos y huesos), estas mutaciones en mosaico aparecen en algunas células del cuerpo, además del tumor. 

Antes de este estudio, “no creo que los investigadores y los médicos hayan considerado este mosaicismo embrionario temprano”, comentó el doctor Ian Fingerman de la División de Biología del Cáncer (DCB) del NCI, que no participó en el proyecto. 

“El pensamiento general era que había mutaciones germinales o mutaciones somáticas”, comentó el doctor Fingerman. Pero este nuevo estudio, financiado en parte por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), podría cambiar este concepto si los resultados se confirman en otros estudios, comentó.

La aportación de las mutaciones en mosaico al cáncer no se había tenido muy en cuenta porque estas mutaciones se suelen pasar por alto, señaló la doctora Mandelker, por las limitaciones técnicas de las pruebas genéticas convencionales. 

“Con el [método] que usamos, logramos hallar estas mutaciones en mosaico que no se detectaron antes”, indicó la doctora Pareja.

Uso de la MSK-IMPACT para encontrar mutaciones en mosaico

Para el estudio, los científicos aprovecharon los datos obtenidos de la MSK-IMPACT, una prueba genética que analiza más de 500 genes relacionados con el cáncer (incluso 61 genes de susceptibilidad al cáncer) en busca de mutaciones dañinas. Todos los pacientes del MSKCC reciben la prueba para identificar posibles tratamientos o estudios clínicos en los que se podrían inscribir.

La doctora Mandelker señaló que “el gran avance con la MSK-IMPACT es que tenemos muestras emparejadas de sangre y tumor, así pudimos hacer [pruebas de] ambas juntas”. Explicó que, esto les permite encontrar las mutaciones en mosaico presentes en las células sanguíneas y las células tumorales.

El equipo de investigación examinó los resultados de las pruebas de más de 35 000 pacientes, que incluían niños y adultos, en busca de mutaciones en mosaico en genes de susceptibilidad al cáncer. Se identificaron a 36 pacientes con mutaciones que cumplían los criterios de mosaicismo, es decir, mutaciones presentes en un porcentaje pequeño de las células sanguíneas y en un porcentaje mayor de las células tumorales. 

Los análisis de seguimiento indicaron que era probable que las mutaciones tuvieran un papel importante en el crecimiento tumoral en los pacientes. Los tumores de varios pacientes con mutaciones en mosaico presentaban rasgos biológicos característicos del gen mutado. Por ejemplo, los tumores de personas con mutaciones en mosaico en los genes MSH2 o MSH6 tenían una característica conocida como inestabilidad microsatelital.

A partir del hallazgo de que 36 de los 35 000 pacientes tenían mutaciones en mosaico, los investigadores calcularon que la frecuencia de las mutaciones en mosaico era de alrededor de 1 de cada 1000. Sin embargo, es probable que la cifra real sea mayor, señaló el doctor Reis-Filho. 

“Debido al diseño [del estudio], detectamos variantes en mosaico que surgieron muy temprano” en el desarrollo embrionario, cuando unas pocas células forman el embrión, explicó la doctora Pareja. Pero es posible que las mutaciones en mosaico también se produzcan más tarde en el desarrollo del embrión. 

Además de los 61 genes de susceptibilidad al cáncer en los que se concentraron los investigadores, quizás haya otros genes relacionados con el cáncer que se vean afectados por las mutaciones en mosaico.

“Así que, podríamos estar viendo solo los primeros ejemplos”, comentó.

Similitudes con las mutaciones germinales 

Las familias con mutaciones germinales (hereditarias) en genes de susceptibilidad al cáncer tienden a compartir ciertas características del cáncer. Por ejemplo, los miembros de la familia a veces tienen cáncer a una edad demasiado temprana que no es común para ese tipo de cáncer o tienen más de un tipo de cáncer.

Los investigadores descubrieron que las personas con mutaciones en mosaico en genes de susceptibilidad al cáncer tenían características de cáncer similares a las de las personas con mutaciones germinales. Muchas recibían un diagnóstico de cáncer a una edad más temprana y algunas tenían más de un tipo de cáncer.

Los tipos de cáncer que presentaban también eran parecidos. Por ejemplo, las personas con mutaciones en mosaico en el gen BRCA2 tenían cáncer de seno (mama) o cáncer de ovario, los dos cánceres más comunes en personas con mutaciones germinales en BRCA2. Asimismo, las personas con mutaciones en mosaico en el gen APC tenían cáncer colorrectal, el cáncer más común en personas con mutaciones germinales en APC

Estos resultados indican que, incluso para alguien sin una mutación germinal o antecedentes familiares de cáncer, “tener una mutación muy temprana en el desarrollo embrionario [puede] de todos modos predisponer a la persona a los mismos tipos de cáncer” que alguien con una mutación germinal o antecedentes familiares de cáncer, aclaró el doctor Fingerman.

En un comentario adjunto, el doctor L. Alexander Liggett y el doctor y licenciado en Medicina Vijay Sankaran escribieron que, el “método del equipo del MSKCC para identificar alelos en mosaico que predisponen al cáncer sería muy beneficioso en las prácticas de los exámenes de detección ya que es probable que se pasen por alto a muchas de las personas con mosaicismo que predispone al cáncer”.

Información importante para el tratamiento y el examen de detección del cáncer

Los investigadores explicaron que, si alguien tiene cáncer, descubrir una mutación en mosaico en un gen de susceptibilidad al cáncer es importante por tres razones. 

En primer lugar, al igual que las mutaciones germinales y las mutaciones somáticas, las mutaciones en mosaico ayudan a orientar las decisiones de tratamiento, dijo la doctora Pareja. También explicó que, para muchos de los genes en los que encontraron mutaciones en mosaico, hay terapias dirigidas para tratar los tumores con esas mutaciones. 

Por ejemplo, las personas con mutaciones en mosaico en los genes MSH2 o MSH6 podrían recibir tratamiento con el medicamento pembrolizumab (Keytruda).

En segundo lugar, una mutación en mosaico en genes específicos representa un riesgo de tener otros cánceres, en cuyo caso hace falta un seguimiento para vigilar si aparecen  otros cánceres. 

Los participantes del estudio en los que se descubrió una mutación en mosaico en el gen TP53 se incluyeron en el protocolo de examen de detección de cáncer del MSKCC para personas con una mutación germinal en el gen TP53, señaló la doctora Mandelker. Las mutaciones germinales en el gen TP53 causan el síndrome de Li-Fraumeni, un trastorno que predispone a las personas a varios cánceres, incluso el cáncer de hueso, el cáncer de encéfalo y el cáncer de mama.

Y, en tercer lugar, las mutaciones en mosaico se transmiten a los hijos si la mutación está en los óvulos o los espermatozoides de los padres, algo que depende del momento del desarrollo en que surgió la mutación y la célula en la que apareció. “Así que, también es muy importante para la orientación sobre salud reproductiva” y para las pruebas genéticas de los hijos que ya tienen, explicó la doctora Mandelker.

En general, los resultados del estudio generaron “un cambio fundamental en la forma de abordar [las mutaciones en mosaico]. En lugar de ser resultados incidentales de curiosidad académica, se convirtieron en algo importante para la toma de decisiones sobre el tratamiento”, afirmó el doctor Reis-Filho. 

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