Investigación de cánceres en la niñez

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Phineas Sandi participó en un estudio clínico del NCI

Phineas Sandi, que aparece aquí en su primer día de jardín de niños, participó en un estudio clínico del NCI que probó células T manipuladas genéticamente para tratar la leucemia linfoblástica aguda. Él entró en remisión a los 11 días de haber empezado el estudio y sigue sin cáncer.

Crédito: Kristina Sandi

Por qué es crítica la investigación para el progreso contra el cáncer en la niñez

El cáncer es la causa principal de muerte por enfermedad en niños y en adolescentes en los Estados Unidos. Aunque se ha logrado un progreso sustancial en el tratamiento de varios tipos de cáncer en la niñez en las últimas cinco décadas, el progreso contra otros cánceres ha sido limitado. Aun cuando se ha logrado una supervivencia por largo tiempo, muchos supervivientes de cáncer en la niñez pueden experimentar efectos adversos por largo tiempo a causa del cáncer o de su tratamiento.  Claramente, se necesita más investigación para idear nuevos tratamientos más efectivos y más seguros para el cáncer en la niñez.

El NCI tiene varios programas que responden específicamente a los cánceres en la niñez, y muchos de los otros programas de investigación del instituto se aplican a niños con cáncer aun cuando no se concentren específicamente en cánceres de niños. El instituto apoya una amplia gama de investigación biomédica que es importante para los niños, incluso:

  • Investigación básica para intensificar nuestro entendimiento de los mecanismos fundamentales del cáncer
  • Investigación clínica para probar la seguridad y efectividad de nuevos tratamientos
  • Investigación de supervivencia para reducir los efectos adversos duraderos del cáncer y de su tratamiento

Retos en la investigación del cáncer en la niñez

Un reto al efectuar investigación en el cáncer de la niñez es que los cánceres en niños y en adolescentes son relativamente poco comunes. Los cánceres de la niñez representan menos de 1 % de todos los casos nuevos de cáncer diagnosticados en los Estados Unidos cada año. Puesto que los estudios clínicos están restringidos cada vez más a números reducidos de pacientes, definidos por las características moleculares de sus tumores, más que por el sitio en donde se originaron los tumores en el cuerpo, la colaboración entre los centros oncológicos para niños y un robusto programa nacional de investigación clínica seguirá siendo esencial para asegurar que los estudios inscriben a números suficientes de participantes para producir resultados significativos. 

Otro reto es que se sabe muy poco acerca de las causas de los cánceres infantiles. Un porcentaje reducido de cánceres en niños y adolescentes puede relacionarse con anomalías genéticas heredadas o exposiciones a radiación de diagnóstico o de terapia, pero no es claro el papel de las exposiciones ambientales, incluso a sustancias infecciosas y a productos químicos tóxicos. Por esto mismo, la identificación de oportunidades para prevenir el cáncer en la niñez puede ser difícil.

Además, los tipos de cánceres que se presentan en niños, y la biología de esos cánceres, difieren generalmente de los cánceres diagnosticados en adultos. Por ejemplo, los tumores de los órganos y tejidos en formación (como los retinoblastomas en los ojos y los osteosarcomas en los huesos) son comunes en niños.

Por otra parte, la mayoría de los cánceres en la niñez tienen relativamente pocas alteraciones genéticas, y con frecuencia les faltan los blancos genéticos para tratamientos que se han formulado y aprobado para cánceres que ocurren en adultos. Y los fármacos que se apuntan a vías de señalización que están activas en algunos cánceres de adultos pueden ser difíciles de usar en niños, dado que muchas de estas vías de señalización son esenciales para el desarrollo normal.

De hecho, los cánceres de niños son impulsados con frecuencia por alteraciones genéticas que son distintas de las que ocurren en los cánceres de adultos.  Como un ejemplo, algunos cánceres de la niñez se inician por genes de fusión que resultan de translocaciones de cromosomas que producen “oncoproteínas de fusión”. Pocos tratamientos se han formulado hasta la fecha que se apuntan a estos tipos de alteraciones genéticas que causan cáncer. Otro factor que contribuye al número reducido de terapias dirigidas para cánceres en niños es que la rareza de estas enfermedades ha sido un impedimento para la producción comercial de medicamentos.

Otros retos en la investigación de cáncer en la niñez son la formulación de nuevos tratamientos que sean menos tóxicos y que causen menos efectos adversos (tanto agudos como tardíos) que los tratamientos actuales y la concepción de intervenciones para mitigar los efectos adversos tanto de tratamientos actuales como futuros. Los efectos tardíos del tratamiento de cáncer en la niñez pueden tener profundas consecuencias físicas, emocionales y de otro tipo para los supervivientes, incluso una corta esperanza de vida.  Cómo minimizar y solucionar estos efectos tardíos para mejorar tanto la calidad como la duración de vida de los supervivientes es una prioridad de investigación.

Más información sobre el metabolismo de fármacos en niños, el cual varía con la edad de desarrollo, es también necesaria, como lo son mejores modelos animales y de laboratorio para selección y prueba de fármacos para su posible uso en niños y en adolescentes.  El uso óptimo de la radioterapia para tratar cánceres de la niñez necesita también definirse para que se mantenga o se aumente la eficacia mientras se reducen los efectos secundarios duraderos.

La investigación básica impulsa el progreso contra el cáncer en la niñez

Virtualmente todo progreso contra el cáncer tanto en niños como en adultos se ha originado en investigación básica, con frecuencia en campos que no están relacionados directamente con la enfermedad.

Como un ejemplo, el descubrimiento del sistema CRISPR/Cas para corrección de genes ha revolucionado el estudio de genes que controlan el crecimiento y supervivencia de células cancerosas y tanto en cánceres de niños como de adultos. Este descubrimiento se originó de la investigación básica en microbiología de los mecanismos por los que las bacterias resisten las infecciones por virus.

Otro ejemplo tiene su origen en investigación básica de proteínas llamadas histonas, las cuales son proteínas que se unen al ADN y que proveen apoyo estructural para los cromosomas y ayudan a controlar la actividad de los genes.  Los científicos dedicaron años a la investigación de cómo estas proteínas se modifican en el núcleo celular y el papel de las modificaciones de histonas para controlar cuándo y hasta dónde se expresen los genes.

Los descubrimientos de esta investigación resultaron importantes de inmediato para un tipo de tumor de cerebro en niños llamado glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) cuando se descubrió que la mayoría de los tumores de DIPG tienen una mutación en el gen para la proteína histona H3.3 que impide una modificación específica de la proteína. Esta mutación en H3.3 se piensa que es una mutación impulsora del DIPG y está asociada con cáncer agresivo y supervivencia más corta.

Qué importancia tienen los programas del NCI en el cáncer de la niñez

El NCI reconoce que los niños y los adolescentes no son adultos pequeños y que se necesitan tratamientos especializados a la medida de los cánceres en la niñez.  Por esto, el NCI apoya una serie de programas específicamente para avanzar la atención del cáncer en la niñez, y ha renovado estas iniciativas y programas en muchos períodos de financiamiento. Algunos de estos programas son:

  • La Unidad de Oncología Pediátrica (POB) en el Centro de Investigación Oncológica del NCI conduce investigación básica de alto riesgo y alto impacto, investigación transferible e investigación clínica en cánceres de la niñez. Por ejemplo, la directora de la Unidad, doctora Brigitte Widemann, dirigió recientemente el único estudio de tratamiento en la nación para niños con tumores causados por neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), un trastorno genético en el que tumores dolorosos y con frecuencia desfigurantes de los nervios pueden crecer en la piel o debajo de ella. El estudio en fase I mostró que los niños toleraron el fármaco selumetinib, y casi todos tuvieron reducción del tumor.
  • El Grupo de Oncología Infantil (COG), el cual forma parte de la Red Nacional de Estudios Clínicos (NCTN) del NCI, concibe y coordina estudios clínicos de cáncer en niños que están disponibles en más de 200 instituciones miembros, incluso en centros oncológicos en todo Estados Unidos y Canadá. Además de llevar a cabo estudios clínicos tradicionales en fases últimas, el COG ha establecido un Consorcio en Fase 1 y Pilotos para llevar a cabo estudios en fases iniciales y estudios pilotos para que las sustancias anticancerosas nuevas puedan ser introducidas rápida y eficientemente en los tratamientos de cáncer en niños.
  • El estudio de medicina de precisión Análisis Molecular para Selección de Tratamientos por NCI-COG (MATCH Infantil) es un estudio en todo el país para explorar si las terapias dirigidas pueden ser eficaces para niños y adolescentes con tumores sólidos que albergan mutaciones genéticas específicas y que han avanzado durante la terapia convencional o después de ella. El estudio, que es financiado por el NCI y dirigido por el COG, inició la inscripción de pacientes el 24 de julio de 2017. Las pruebas de la estirpe germinal se efectúan en todos los pacientes inscritos para evaluar si las aberraciones genéticas identificadas en sus tumores son heredadas. Los datos genómicos recolectados en el estudio servirán como un recurso de incalculable valor para investigadores que tratan de entender las bases genéticas del cáncer en niños.
  • El Consorcio de Tumores de Cerebro en Niños (PBTC) es una organización multidisciplinaria cooperativa de investigación dedicada a identificar mejores estrategias de tratamiento para niños con tumores primarios de cerebro.
  • El Estudio de Supervivientes de Cáncer Infantil (CCSS) está examinando efectos adversos duraderos de cáncer y de terapia de cáncer en aproximadamente 35 000 supervivientes de cáncer en niños que fueron diagnosticados entre 1970 y 1999. El estudio fue creado para obtener nuevos conocimientos acerca de los efectos a largo plazo del cáncer y su tratamiento y educar a los supervivientes y a la comunidad médica sobre el impacto posible de un diagnóstico y tratamiento de cáncer. Los resultados obtenidos del estudio se usan para ayudar a diseñar protocolos e intervenciones de tratamiento que resultarán en una supervivencia mayor, al mismo tiempo que se minimizan los efectos tardíos perjudiciales. Esta investigación se usa también para crear y extender programas para la detección temprana y la prevención de efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes del cáncer.
  • El Consorcio de Nuevos Planteamientos para la Terapia del Neuroblastoma (NANT) consiste de un equipo multidisciplinario de científicos de laboratorio y clínicos centrados en el mejoramiento de los resultados para los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo con el descubrimiento de mecanismos de resistencia a terapias, de vulnerabilidades que fomentan la resistencia y que hay la posibilidad de atacar, y de traducir estas ideas a estudios clínicos. El Consorcio NANT trabaja con el COG para traducir los resultados de terapias experimentales en estudios clínicos del COG en fase III. Sus resultados con respecto al microentorno de los tumores, a la respuesta de tumores a terapias y a la aplicación de terapias celulares a tumores sólidos tienen implicaciones que van más allá del neuroblastoma.   
  • El Consorcio Pediátrico de Pruebas Preclínicas (PPTC) evalúa sistemáticamente nuevas sustancias en modelos caracterizados genómicamente de cáncer en niños. El objetivo principal del PPTC es crear datos preclínicos de alta calidad para ayudar a los investigadores oncológicos de pediatría a identificar sustancias que tienen más probabilidad de mostrar una actividad anticancerosa significativa cuando se prueben en la clínica contra cánceres selectos de la niñez.
  • El programa Investigación Aplicable Terapéuticamente para Generar Tratamientos Efectivos (TARGET) usa planteamientos genómicos para catalogar los cambios moleculares en varios tipos de cáncer en la niñez para aumentar nuestro entendimiento de su patogénesis, mejorar sus diagnósticos y clasificación e identificar nuevos blancos moleculares candidatos para mejores tratamientos. La Iniciativa de Caracterización del Genoma del Cáncer, que está relacionada, incluye estudios genómicos de varios cánceres en niños que con frecuencia no responden bien al tratamiento.
  • La Programas Especializados de Excelencia en Investigación (SPORE) del RAS hiperactivo se concentran en formular mejores tratamientos para neurofibromatosis de tipo 1 y cánceres relacionados en niños, adolescentes y adultos jóvenes.
  • El NCI organizó dos talleres en 2015, como partes de la Iniciativa de Cuestiones Provocadoras del NCI, para identificar cuestiones que tratan de las brechas en el campo de investigación de oncología pediátrica. El NCI publicará anuncios del programa y oportunidades de financiamiento para estas cuestiones provocadoras de oncología pediátrica, las cuales se piensa generarán planteamientos innovadores a los retos de la investigación de cáncer en la niñez.
  • Como parte de la Misión Contra el Cáncer (Cancer Moonshot), el NCI planea establecer en 2018 el Consorcio de Oncoproteínas de Fusión en Cánceres de la Infancia (FusOnC2). Esta red multidisciplinaria de colaboración de investigadores concentrará su investigación en selectas oncoproteínas de fusión implicadas en los cánceres de la niñez que tienen un alto riesgo de fracaso de tratamientos y para las cuales ha habido poco progreso en la identificación de sustancias dirigidas.
  • También como parte de la Misión Contra el Cáncer, el NCI planea establecer en 2018 una Red de Descubrimiento y Creación de Inmunoterapia para la Niñez (PI-DDN). Esta red de colaboración para la investigación se empeñará en identificar y promover oportunidades de investigación para llevar conceptos de inmunoterapia para niños y adolescentes con cáncer hacia aplicaciones clínicas. Los objetivos principales de la red incluirán el descubrimiento y caracterización de blancos de inmunoterapia para cánceres en la niñez y en la adolescencia, la concepción de nuevos planteamientos de inmunoterapia de tratamiento y un mejor entendimiento del microentorno inmunosupresor de los tumores con el fin de avanzar nuevos esquemas de tratamiento más eficaces con base en lo inmunitario para cánceres en la niñez de alto riesgo.
  • La Red de Estudios de Inmunoterapia para Cáncer Infantil (CITN) está usando la infraestructura de estudios clínicos de la CITN para poder llevar a cabo estudios clínicos de sustancias de inmunoterapia de importancia específica para niños y adolescentes con cáncer. Los ejemplos de los tipos de tratamientos novedosos que investigará la CITN Infantil incluirán terapias celulares (p. ej., células CAR T que ataquen antígenos de cáncer en niños) y terapias basadas en anticuerpos, incluyendo conjugados de fármacos y anticuerpos, que atacan antígenos de superficie que se expresan con preferencia en los cánceres de la niñez.  

Índice de Supervivencia a Cinco Años para Cánceres Selectos