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Nivolumab e ipilimumab efectivos contra melanoma que se ha diseminado al cerebro

, por Equipo del NCI

Médico formulando un plan de tratamiento para un paciente con tumor cerebral.

Crédito: Institutos Nacionales de la Salud

Los resultados de un estudio clínico muestran que la combinación de nivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy) detuvo el crecimiento o redujo los tumores metastáticos cerebrales en más de la mitad de los participantes con melanoma que se había diseminado al cerebro.

Nivolumab e ipilimumab son inhibidores de puntos de control inmunitario, fármacos que desencadenan respuestas inmunitarias contra las células cancerosas. En forma individual y combinados, ambos fármacos han logrado respuestas de larga duración en algunos pacientes con melanoma metastático.

No está claro si los inhibidores de puntos de control tienen eficacia contra las metástasis cerebrales en personas con melanoma debido a que habitualmente se excluye a estos pacientes de los estudios clínicos (el argumento es que su salud no está lo suficientemente estable como para participar en un estudio), explicó el doctor Elad Sharon, del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI.

Pero "esa opinión está cambiando", dijo el investigador principal del estudio, doctor Hussein Tawbi, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. El doctor y sus colegas diseñaron este estudio clínico en fase 2 en forma específica para pacientes con metástasis cerebral.

"Es extraordinario que no solo se haya comprobado que el tratamiento es tan seguro en pacientes [con melanoma metastático] que no tienen metástasis cerebrales, sino que es también eficaz en la misma medida", dijo el doctor Tawbi. Los resultados del estudio se reportaron el 23 de agosto en la revista New England Journal of Medicine.

"Nosotros sugeriríamos que este esquema se considere como terapia de primera línea para todos los pacientes con metástasis cerebrales que cumplen con los criterios de inclusión para este estudio", escribieron en un editorial los doctores Samra Turajlic y James Larkin del Royal Marsden NHS Foundation Trust en Londres.

Melanoma metastático en el cerebro

Las metástasis cerebrales pueden causar problemas neurológicos como convulsiones, mareos y problemas de vista y oído. Si bien las terapias actuales que se utilizan para tratar las metástasis cerebrales (como cirugía y radiación) pueden ayudar a aliviar estos síntomas, pueden también afectar el funcionamiento cerebral. De acuerdo con un estudio de 2010, solo 5 % de las personas con melanoma que se ha diseminado al cerebro vivirán más de 5 años después del diagnóstico de metástasis cerebrales.

No obstante, con la disponibilidad de nuevas inmunoterapias en los últimos años, el índice de supervivencia puede estar cambiando, dijo el doctor Sharon.

Unos pocos estudios pequeños proveyeron la evidencia inicial de que, solos o en combinación, ipilimumab y nivolumab podrían reducir las metástasis cerebrales de melanoma. El nuevo estudio en fase 2, patrocinado por Bristol-Myers Squibb, el fabricante de nivolumab e ipilimumab, fue iniciado para proveer evidencia más contundente.

Se inscribieron en el estudio a más de 100 personas con al menos un tumor metastático de melanoma en el cerebro. Se excluyeron a personas con determinadas afecciones o antecedentes médicos, como pacientes con cáncer en la parte del cerebro denominada leptomeninges, con síntomas neurológicos debido a la metástasis cerebral o quienes habían sido tratados con esteroides para aliviar la hinchazón en el cerebro.

Todos los participantes del estudio recibieron primero nivolumab más ipilimumab como terapia de inducción, seguida solo de nivolumab como terapia de mantenimiento. El tratamiento se administró durante un máximo de 24 meses o hasta que el cáncer del paciente hubiese avanzado, que el tratamiento hubiese causado efectos secundarios inaceptables o que el paciente hubiese revocado su consentimiento.

La combinación de inmunoterapia muestra beneficios clínicos

La metástasis cerebral se redujo en la mitad de los 94 participantes con seguimiento suficiente, incluidos 24 participantes cuyas metástasis cerebrales se eliminaron por completo y 28 cuyas metástasis cerebrales se redujeron en forma parcial. En el caso de otros dos participantes, sus metástasis cerebrales permanecieron estables, lo cual significa que no se redujeron ni aumentaron, durante al menos 6 meses.

"Los índices de respuesta de estos tumores son similares a los índices de respuesta en personas con melanoma metastático que no presentan metástasis cerebrales", señaló el doctor Sharon. "Parece que los pacientes se benefician [del tratamiento] independientemente de la localización de la metástasis".

Las respuestas fueron rápidas, notificaron los investigadores, y en algunos tumores las reducciones se detectaron justo 6 semanas después del inicio del tratamiento. Además, las respuestas fueron durables: 90 % de los pacientes cuyas metástasis cerebrales respondieron al tratamiento tuvieron una respuesta continua 14 meses después.

El número de metástasis cerebrales que los pacientes tenían en el momento de su inscripción no afectó el beneficio que la persona obtuvo del tratamiento. Sin embargo, fue más probable que las metástasis cerebrales se redujeran o permanecieran estables en pacientes cuyos tumores tenían expresión alta de PD-L1, un biomarcador de la respuesta inmunoterapéutica, que los pacientes cuyos tumores tenían una expresión baja de PD-L1.

En general, el índice de respuesta para los tumores fuera del cerebro (56 %) fue similar al índice de respuesta para las metástasis cerebrales.

El avance del tumor ocurrió dentro o fuera del cerebro, o en ambas partes, en el 35 % de los participantes. En algunos pacientes (18 %), las metástasis cerebrales avanzaron pero no los tumores fuera del cerebro. Después de 9 meses, el índice de supervivencia sin avance fue 60 % y el índice de supervivencia general fue 83 %.  

No hay nuevos problemas de seguridad

Las metástasis cerebrales pueden dificultad el funcionamiento cerebral porque destruyen las células cerebrales sanas y causan hinchazón en el cerebro. Debido a que las inmunoterapias pueden causar inflamación, existía la preocupación de que estos tratamientos podrían desencadenar hinchazón cerebral y más problemas neurológicos, explicó el doctor Tawbi.

Sin embargo, solo siete participantes (7 %) presentaron efectos secundarios neurológicos graves, como hinchazón o hemorragia cerebral. En total, 55 % de los participantes tuvieron un efecto adverso grave (grado 3 o 4) relacionado con el tratamiento, el más común fue la respuesta inmunitaria en el hígado (indicada por un aumento de las enzimas del hígado). Un participante murió por la inflamación de los músculos del corazón (miocarditis), efecto que estuvo relacionado con el tratamiento.

"El perfil de seguridad de este grupo fue congruente con lo reportado en estudios en los que participaron pacientes sin metástasis cerebrales", detallaron los doctores Turajlic y Larkin.

"Parece que no hay un aumento del riesgo de la seguridad de los pacientes" con metástasis cerebrales de melanoma, dijo el doctor Sharon. "Creo que ese fue el hallazgo más interesante".

Cómo mejorar el acceso a los estudios clínicos para los pacientes con metástasis cerebrales

El doctor Sharon dijo que, a fin de abordar algunos de los más grandes interrogantes que surgen de este nuevo estudio, se deberá permitir que más personas con metástasis cerebrales participen en estudios clínicos.

Por ejemplo, si bien la combinación de inmunoterapia parece ser un tratamiento potencial prometedor para las personas con tumores metastáticos de melanoma en el cerebro, no podemos presuponer que beneficiará también a los pacientes de alto riesgo que fueron excluidos del estudio, escribieron los doctores Turajlic y Larkin.

El doctor Tawbi explicó que, "para ser realistas sobre el grupo de pacientes, sabemos que algunos pacientes presentan síntomas neurológicos y necesitan tratamiento con esteroides".

Si bien personas con melanoma metastático que tenían síntomas neurológicos o habían sido tratadas con esteroides fueron excluidas inicialmente del estudio, más adelante los investigadores inscribieron a 20 de estos pacientes. El equipo tiene planificado analizar pronto los datos de estos participantes.

Además, nivolumab e ipilimumab se usan para tratar varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de colon, hígado, pulmón y riñón, pero su eficacia para las metástasis cerebrales de estos cánceres no se ha evaluado en gran detalle. Los doctores Turajlic y Larkin dijeron que los estudios clínicos futuros sobre inhibidores de puntos de control deberán incluir a este tipo de pacientes.

El doctor Sharon dijo que otra interrogante que aún no tiene respuesta es cómo la inmunoterapia podría cambiar la función y el momento de administración de la radiación para el tratamiento de metástasis cerebrales. ¿Deberá tratarse a los pacientes primero con inmunoterapia y después con radiación solo si el cáncer regresa? El doctor Tawbi y sus colegas esperan abordar este interrogante en un nuevo estudio clínico que se iniciará pronto.

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