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Nuevos fármacos, nuevos efectos secundarios: complicaciones de inmunoterapia del cáncer

, por Equipo del NCI

Los inhibidores de puntos de control PD-1/PD-L1 a los que se dirige el tratamiento pueden afectar varias partes del organismo. El tamaño del círculo representa la incidencia de los efectos secundarios; el color azul es el efecto secundario, el color rojo representa la toxicidad grave.

Crédito: Ann Intensive Care. Feb. 2019. doi: 10.1186/s13613-019-0487-x. Creative Commons 4.0.

En los últimos años, un número cada vez mayor de personas con cáncer han obtenido buenos resultados con la inmunoterapia (tratamientos que fortalecen la capacidad del sistema inmunitario para detectar y combatir el cáncer).

Algunos pacientes han presentado respuestas significativas y duraderas a esos nuevos tratamientos, entre los que se incluyen los inhibidores de puntos de control inmunitario y las terapias de células T y CAR. Después del tratamiento con inmunoterapia, los tumores desaparecieron por completo en casos aislados de pacientes con cánceres avanzados.

Pero, al igual que cualquier otro medicamento, los fármacos de inmunoterapia pueden causar efectos secundarios y, en casos poco frecuentes, ocasionar complicaciones que pueden poner en peligro la vida de algunos pacientes.

"Los efectos secundarios relacionados con los fármacos de inmunoterapia ocurren con frecuencia y pueden afectar a casi cualquier órgano del cuerpo", dijo la doctora Sarah Dubbs, especialista en medicina de emergencia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, quien ha escrito sobre los efectos secundarios de la inmunoterapia para el cáncer.

"La mayoría de los efectos secundarios son entre leves y moderados en cuanto a su gravedad y responden a tratamientos, por ejemplo, con esteroides", continuó la doctora Dubbs. De todas maneras, los doctores que atienden a pacientes en tratamiento con inmunoterapia deben estar alerta porque algunos pacientes podrían presentar problemas médicos graves, agregó la doctora. 

Como la inmunoterapia se usa cada vez con más frecuencia como tratamiento para el cáncer, los investigadores han obtenido información sobre los efectos secundarios asociados a estos tratamientos, incluso algunas complicaciones que no se habían relacionado previamente a ningún otro tratamiento del cáncer. 

Basándose en ese esfuerzo, los investigadores ahora tratan de entender mejor cómo y por qué estos efectos secundarios ocurren en ciertos pacientes y con el fin de formular estrategias para controlarlos.

Un sistema inmunitario demasiado activo 

Los fármacos que estimulan al sistema inmunitario para atacar a las células tumorales pueden, en algunos pacientes, causar que el sistema inmunitario identifique a algunos de los tejidos sanos del cuerpo como extraños y los ataque.

Algunos pacientes que reciben inmunoterapia presentan inflamación del revestimiento interno del colon, inflamación de los pulmones o inflamación del músculo cardíaco, entre otros efectos asociados a un sistema inmunitario demasiado activo. 

Entender más sobre las causas de los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia y ser capaces de identificar a los pacientes que presentan mayores riesgos puede ayudar a los doctores a seleccionar fármacos de inmunoterapia para futuros pacientes, señaló la doctora Dubbs.

A fin de lograr avances en la investigación en esta área, los investigadores documentan complicaciones asociadas a los fármacos de inmunoterapia, estudian los mecanismos biológicos y modifican los fármacos de inmunoterapia para reducir sus efectos secundarios, al mismo tiempo que han contribuido a aumentar la concientización entre doctores y pacientes sobre los posibles efectos secundarios.

Por ejemplo, en un congreso científico sobre medicina de emergencia, para el tratamiento de pacientes con cáncer, organizado recientemente por el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, se discutieron los temas relacionados con los efectos secundarios de los fármacos de inmunoterapia y las nuevas maneras de controlarlos.

"Como doctores de salas de urgencia, estamos en la primera línea de atención, y debemos informarnos sobre nuevas tecnologías en medicina y prepararnos para la atención de nuestros pacientes", dijo la doctora Dubbs.

"Cuando averiguamos los antecedentes médicos del paciente, preguntamos qué tratamiento de inmunoterapia están recibiendo y es importante conocer los detalles", continuó la doctora. "Con los diferentes tipos de quimioterapia no era tan importante saber exactamente cuál era el tipo que recibía el paciente, porque los fármacos se comportan de manera similar en el organismo".

"Pero, con los fármacos de inmunoterapia, estos detalles son importantes, porque hay diferentes eventos adversos asociados a los diferentes medicamentos, y el tratamiento puede variar según los fármacos de inmunoterapia que haya recibido el paciente", agregó la doctora Dubbs.

Mejora en la respuesta inmunitaria

Los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario causados por la inmunoterapia muestran que existe una diferencia fundamental entre estos fármacos y otros tratamientos para el cáncer: los tratamientos convencionales como la quimioterapia destruyen las células tumorales en forma directa, pero con la inmunoterapia no es así.

Los inhibidores de punto de control inmunitario, por ejemplo, bloquean a las proteínas que ayudan a mantener el buen funcionamiento de la respuesta inmunitaria, por ejemplo, CTLA-4PD-1 o PD-L1 (una proteína a la que PD-1 se une). Al bloquear una de estas proteínas, se "sueltan los frenos" del sistema inmunitario, y se refuerza la capacidad de las células inmunitarias de atacar las células tumorales.

La terapia de células T y CAR usa un enfoque diferente para lograr el mismo objetivo: las células T del paciente se modifican en el laboratorio para mejorar su capacidad para reconocer y unirse a las células cancerosas y destruirlas. Estas células modificadas luego se expanden en cantidad y se vuelven a administrar al paciente mediante infusión.

Los efectos secundarios del tratamiento varían

Los tipos de efectos secundarios que una persona que recibe inmunoterapia puede presentar dependerá de varios factores, incluidos el tipo de inmunoterapia, la dosis, la salud de la persona antes del tratamiento, el tipo de cáncer y el avance que tenga. 

Para el que recibe los fármacos de inmunoterapia que se administran en forma intravenosa, los efectos secundarios más comunes son las reacciones cutáneas en el sitio de la inyección, como dolor, hinchazón y molestia. Algunos fármacos de inmunoterapia pueden causar reacciones alérgicas intensas e incluso mortales, si bien esto es poco común.

No todos los pacientes que reciben fármacos de inmunoterapia presentan complicaciones inmunitarias. Y, entre los pacientes que presentan estos efectos secundarios, hay variaciones considerables en cuanto a los órganos afectados, señalaron los doctores Sang T. Kim y Maria E. Suarez-Almazor, de MD Anderson en un editorial reciente sobre el control de los efectos secundarios asociados a inhibidores de puntos de control.

Entre los pacientes que reciben inhibidores de puntos de control, las partes del cuerpo más comúnmente afectadas son la piel, el colon, el sistema endocrino, el hígado, los pulmones, el corazón, el sistema osteomuscular y el sistema nervioso central, agregaron los doctores Kim y Suarez-Almazor.

Muchos pacientes que reciben la terapia de células T y CAR presentan una afección conocida como síndrome de liberación de citocinas, que, entre otros síntomas, puede causar fiebre, frecuencia cardíaca acelerada, presión arterial baja y erupción cutánea. El síndrome es causado por una liberación grande y rápida de proteínas (denominadas citocinas) en la sangre provenientes de las células inmunitarias afectadas por la inmunoterapia.

El síndrome de liberación de citocinas generalmente se presenta en las horas o los días siguientes a la infusión; la mayoría de los pacientes tienen una reacción leve a la infusión, pero a veces la reacción es más grave. Los pacientes pueden presentar también síntomas neurológicos como confusión, temblores o problemas para comunicarse.

Efectos secundarios inusuales e inesperados

El momento de la aparición de efectos secundarios de la inmunoterapia es menos predecible que con cualquier otro tipo de tratamiento para el cáncer. Los pacientes que reciben inmunoterapia pueden presentar efectos secundarios poco después de recibir la primera dosis de un fármaco o mucho tiempo después de haber finalizado un ciclo de tratamiento.

Recientemente, doctores de MD Anderson informaron, por ejemplo, que un paciente en tratamiento por sarcoma presentó una complicación grave de diabetes alrededor de 3 semanas después de recibir una sola dosis del fármaco de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda).

La mujer de 47 años de edad, que no tenía antecedentes de diabetes y no había recibido inmunoterapia previamente, recibió el diagnóstico de cetoacidosis diabética en una consulta en la sala de urgencias de MD Anderson.

"Este caso de inicio abrupto en la edad adulta de diabetes mellitus tipo 1 es un ejemplo de un efecto secundario indeseado que puede surgir después de solo una breve exposición a un inhibidor de punto de control inmunitario", escribieron el doctor Patrick Chaftari y sus colegas en un informe del caso sobre esta paciente.

Los pacientes que reciben inhibidores de puntos de control deben ser "observados cuidadosamente" para poder diagnosticar en forma temprana y tratar complicaciones que pueden ser mortales, agregaron los autores. 

En un examen de rutina hace unos pocos años, los doctores identificaron una masa que requería más análisis en los pulmones de un hombre de 83 años de edad que participaba en un estudio clínico. El hombre había recibido pembrolizumab durante aproximadamente cinco meses para tratar un tipo de cáncer de piel denominado carcinoma de células de Merkel.

Imágenes de tórax de tomografía computarizada de un paciente con cáncer de piel que fue tratado con inhibidores de puntos de control. La flecha señala un nódulo en los pulmones que resultó ser tuberculosis relacionada con el tratamiento.

Crédito: Daniel Barber, NIAID

Otras pruebas realizadas revelaron algo completamente inesperado: al recibir un fármaco que fortalece la respuesta inmunitaria contra el cáncer, el paciente se enfermó de tuberculosis.

"Estaba, por supuesto, desconcertado", dijo el doctor Elad Sharon del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI, quien codirigió el estudio clínico. No había nada en los antecedentes médicos del paciente que indicara que se había infectado con la bacteria que causa la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis (Mtb).

Especialistas en enfermedades infecciosas y oncólogos trabajaron en estrecha colaboración para tratar al paciente por la tuberculosis y el cáncer, y aún está con vida, señaló el doctor Sharon.

A fin de entender qué había sucedido, el doctor Sharon y sus colegas llevaron a cabo un análisis de la enfermedad del paciente con el doctor Daniel Barber, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), quien ha estudiado las Mtb y las respuestas inmunitarias en ratones.

Sus resultados coincidieron con los hallazgos en ratones que muestran que el uso de un fármaco de inmunoterapia para reforzar la respuesta inmunitaria puede aumentar el riesgo o la gravedad de la tuberculosis, informaron el año pasado el doctor Barber y sus colegas junto con un segundo caso de tuberculosis posterior a inmunoterapia.

"Hace tiempo que sabemos que reforzar las respuestas de las células inmunitarias puede resultar en algo bueno o algo malo", puntualizó el doctor Barber. Entre las personas infectadas con Mtb, reforzar la respuesta inmunitaria "puede ser perjudicial", agregó el doctor.

Control de los efectos secundarios por el tratamiento en pacientes

Debido a que los fármacos de inmunoterapia para el cáncer son nuevos, la evidencia de estudios clínicos sobre cómo controlar los efectos secundarios relacionados con el tratamiento es limitada. "Estos fármacos son tan nuevos que muchos doctores en las salas de urgencia, e incluso algunos oncólogos, pueden desconocer los posibles efectos secundarios", dijo el doctor Dubbs.

Reconociendo este vacío de conocimientos, en 2018 la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Red Nacional Integral del Cáncer publicaron las directrices para el personal clínico en el control de las complicaciones de inhibidores de puntos de control. Las directrices incluyen recomendaciones sobre cuándo usar esteroides y cuándo interrumpir la inmunoterapia, por ejemplo. 

Un panel de expertos formuló las directrices basándose en un estudio de publicaciones científicas. Estas directrices ofrecen "mejores prácticas" para el control de los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia dentro de las restricciones de la limitada evidencia científica, señalaron los doctores Kim y Suarez-Almazor en su editorial.

Si bien restan por contestar muchos interrogantes sobre el control de este tipo de efectos secundarios, los expertos están de acuerdo en la importancia de diagnosticarlos antes de que avancen y se conviertan en complicaciones más graves.

"Nuestra responsabilidad es tratar cualquier tipo de efecto secundario relacionado con la inmunoterapia en sus inicios y de manera eficaz", dijo el doctor Monjur Ahmed, gastroenterólogo de la Universidad Thomas Jefferson, quien ha escrito sobre los efectos secundarios de inhibidores de puntos de control.

El doctor Ahmed señaló que, para algunos pacientes, esto implica dejar un fármaco de inmunoterapia, al menos en forma temporal, y recibir fármacos como esteroides para tratar los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia.

Agregó que "algunos pacientes vuelven a recibir el mismo tratamiento, mientras que otros no". Dijo también que a fin de identificar los enfoques óptimos para el control de ciertos efectos secundarios se deberá profundizar en la investigación.

"¿Satisfago los requisitos para recibir inmunoterapia?"

En 2018, la pregunta más común que el doctor Emil Lou recibía de sus pacientes con cáncer en la clínica de la Universidad de Minnesota era: "¿Satisfago los requisitos para recibir inmunoterapia?"

"Estos pacientes habían visto comerciales televisivos sobre inmunoterapia o habían escuchado historias sobre la desaparición del tumor en un paciente, y deseaban saber si podían recibir inmunoterapia", dijo el doctor Lou, quien trata a pacientes con cánceres gastrointestinales.

Sus pacientes habían escuchado sobre las respuestas muy positivas y duraderas a los fármacos de inmunoterapia entre algunos pacientes con cánceres avanzados.

Si bien pocos de sus pacientes han sido candidatos para recibir inmunoterapia basándose en las características genéticas de sus tumores, el doctor Lou ha brindado información sobre el tratamiento, y los posibles efectos secundarios, en lo casos en los que era una opción viable.

En estas conversaciones, les explicó que los fármacos de inmunoterapia tienen efectos secundarios. "En ese sentido, los fármacos de inmunoterapia son como todos los tratamientos para el cáncer", informó el doctor a sus pacientes. "Pueden causar erupciones y dolor en las articulaciones y diarrea. Y en un pequeño porcentaje de pacientes, la inmunoterapia puede causar falta de aire y otras complicaciones más graves".

El doctor Lou agregó, "los fármacos de inmunoterapia no son perfectos".

Es necesario hacer más investigación sobre los efectos secundarios de la inmunoterapia

El conocimiento obtenido durante décadas de tratar enfermedades autoinmunitarias ha proporcionado la base para los métodos con que los doctores identifican y controlan los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia, indicó el doctor Sharon.

Pero aclaró que los efectos secundarios de la inmunoterapia pueden presentarse a través de mecanismos biológicos diferentes a los de las enfermedades autoinmunitarias, lo cual permite suponer que el tratamiento de estos efectos secundarios puede también ser diferente.

Erupción ampliamente extendida en un hombre con melanoma avanzado después del tratamiento combinado de inhibidores de punto de control inmunitario.

Crédito: Clin Kidney J. June 2016. doi: 10.1093/ckj/sfw024. Creative Commons 4.0.

A fin de explorar con más eficacia esas cuestiones, los doctores y los investigadores deben establecer definiciones de los efectos secundarios de la inmunoterapia y formular estándares para informar de estos secundarios según se observan en los pacientes, señaló el doctor Sharon.

Los doctores podrían usar las definiciones de los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia para identificar a los pacientes que quizá se deban remitir a especialistas para su tratamiento, agregó el doctor.

"Además de las definiciones, se necesitan nuevos biomarcadores y pruebas para diagnosticar efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia, y eso requerirá la colaboración de expertos de diferentes disciplinas", dijo el doctor.

El año pasado, el doctor Sharon fue uno de los organizadores de un taller de capacitación científica sobre cáncer, autoinmunidad e inmunología que reunió expertos de diferentes disciplinas para discutir una variedad de temas, incluidos los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia.

En un discurso de presentación en el evento, el doctor Jeffrey Bluestone, de la Universidad de California, San Francisco, dijo: "Aún nos queda mucho por aprender".

Entre otras cuestiones, no está claro porqué los efectos secundarios inmunitarios ocurren en algunos pacientes pero no en otros, ni porqué los diferentes fármacos causan enfermedades distintas en diferentes pacientes, agregó el doctor.

Durante la capacitación se discutió también un tema de investigación en curso: si los efectos secundarios relacionados con el tratamiento podrían ser una indicación de que el paciente estaría respondiendo a la inmunoterapia.

"Nos gustaría saber si presentar efectos secundarios inmunitarios podría ser un buen signo del tratamiento del paciente", dijo el doctor Sharon, señalando que "de todas maneras, aún no contamos con ninguna evidencia definitiva sobre este interrogante". 

Responder ese tipo de interrogantes podría llevar años, pero los esfuerzos están en marcha para avanzar con la investigación.

Por ejemplo, el NCI ha establecido una red de laboratorios y un centro de datos que pueden ayudar a identificar biomarcadores asociados a la respuesta a la inmunoterapia o a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Y los investigadores están trabajando en el desarrollo de modelos murinos para la investigación sobre inmunoterapia así como en un biorepositorio para pacientes en estudios clínicos sobre inmunoterapia.

Algunos de estos esfuerzos y otros trabajos en curso relacionados se discutieron en el segundo taller de capacitación sobre cáncer, autoinmunidad e inmunología, que fue patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud y la Asociación Americana de Investigación Oncológica, el 15 y 16 de abril de 2019.

"Al igual que el año pasado, reunimos a expertos de diferentes disciplinas para ayudarnos a entender mejor estos importantes nuevos fármacos de inmunoterapia, que representan un avance real para los pacientes", dijo el doctor Sharon.

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