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Las combinaciones de terapia dirigida e inmunoterapia son efectivas para cáncer avanzado de riñón

, por Equipo del NCI

Imagen de PET de un tumor en riñón derecho (flechas).

Crédito: Onco Targets Ther Feb 2014. doi: 10.2147/OTT.S58089. CC-BY 3.0

Se espera que los resultados de dos estudios clínicos grandes cambien el tratamiento inicial para muchas personas con diagnóstico reciente de cáncer avanzado de riñón.

En ambos estudios, los tratamientos combinados que incluyeron un tipo de inmunoterapia denominada inhibidor de punto de control inmunitario y la terapia dirigida axitinib (Inlyta) tuvieron mejores resultados en pacientes con cáncer avanzado de riñón que el realizado únicamente con sunitinib (Sutent), que es el tratamiento convencional para la terapia de primera línea.

Los resultados de los dos estudios en fase 3 se presentaron el mes pasado en el Simposio de Cánceres Genitourinarios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (GU ASCO) en San Francisco y, en forma simultánea, se publicaron en New England Journal of Medicine (NEJM).

La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) ya aprobó una inmunoterapia combinada como tratamiento inicial, o de primera línea, para personas con cáncer avanzado de riñón. Por esta razón, y basándose en estos nuevos datos, varios expertos en la enfermedad comentaron que es probable que próximamente contemos con más aprobaciones que beneficien a estos pacientes.

"Hay muchísimos datos fascinantes. El panorama de tratamientos está cambiando rápidamente", dijo el doctor David McDermott, jefe de oncología médica en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, quien ha participado en estudios sobre inmunoterapia para cáncer de riñón.

Evolución de las estrategias de tratamiento para cáncer avanzado de células renales

En los últimos 12 años, el tratamiento del cáncer metastático de células renales "tuvo cambios radicales en dos ocasiones", escribió el doctor Bernard Escudier, del Gustave Roussy Cancer Campus en Francia, en un editorial adjunto a los dos artículos publicados en NEJM.

El primer gran cambio ocurrió hace más de una década con la aparición de las terapias dirigidas. Se formularon sunitinib y, más tarde, axitinib y otros fármacos similares. Estos fármacos bloquean una proteína denominada receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), la cual cumple un papel importante en el cáncer de riñón.

Estos tratamientos dirigidos demostraron ser más eficaces que el tratamiento de primera línea del momento, interferón alfa, un tratamiento que funcionaba solo en un escaso número de pacientes y causaba efectos secundarios graves.

El segundo gran cambio sobrevino en el año 2015, escribió el doctor Escudier, cuando el inhibidor de punto de control inmunitario nivolumab (Opdivo) demostró ser eficaz en pacientes con cáncer avanzado de riñón que había empeorado después del tratamiento inicial, poco tiempo después de convertirse en el tratamiento convencional para estos pacientes.

En 2018, la FDA aprobó la combinación de nivolumab e ipilimumab (Yervoy), dos inhibidores de punto de control inmunitario, como tratamiento inicial para el cáncer, después de que un estudio clínico a gran escala demostrara que el enfoque llevó a una mejor supervivencia en comparación con pacientes tratados con sunitinib.

Combinación de terapia dirigida e inmunoterapia

Los nuevos estudios se basaron en un enfoque diferente, al combinar las dos estrategias (un inhibidor de VEGFR como axitinib y un inhibidor de punto de control inmunitario) que han sido eficaces, cada uno en forma independiente, para el tratamiento de cáncer de riñón.  

Los estudios usaron diferentes fármacos de inmunoterapia pero, en lo demás, fueron muy similares. En ambos estudios se inscribió a más de 800 pacientes con carcinoma avanzado de células renales de células claras sin tratamiento previo.

Un estudio, financiado principalmente por Pfizer, evaluó al inhibidor de punto de control inmunitario avelumab (Bavencio) en combinación con axitinib, e indicó que los pacientes tratados con la combinación vivieron más tiempo sin que la enfermedad empeorara (supervivencia sin avance) en comparación con los pacientes tratados con sunitinib.

El segundo estudio, financiado principalmente por Merck, evaluó al inhibidor de punto de control inmunitario pembrolizumab (Keytruda) junto con axitinib y constató una mejora significativa, en comparación con sunitinib, del tiempo que los pacientes sobrevivieron en general (supervivencia general), así como de la supervivencia sin avance.

El doctor Toni Choueiri, del Instituto Oncológico Dana-Farber, autor principal del estudio de avelumab y axitinib, explicó: "Formulamos la combinación basándonos en el hecho de que axitinib funciona para el cáncer de riñón, y avelumab pertenece a la clase de fármacos que funciona también para el cáncer de riñón. Por lo tanto, reunimos dos fármacos que funcionan".

Anteriormente, estudios de menor escala habían indicado que axitinib puede combinarse tanto con avelumab como con pembrolizumab, todos en dosis completas, sin causar niveles inaceptables de toxicidad en el hígado. Por el contrario, la combinación de sunitinib con un inhibidor de punto de control inmunitario causó efectos secundarios graves, puntualizó el doctor Choueiri.

Axitinib actúa sobre VEGFR en forma más específica que sunitinib, explicó el doctor Brian Rini, de la Clínica Cleveland, uno de los investigadores principales del estudio de pembrolizumab y axitinib. "Axitinib es más potente y mejor tolerado, y demostró ser un mejor compañero de combinación", dijo el doctor Rini.

Pero algunos de "los datos más impresionantes hasta la fecha" para tratar el cáncer avanzado de riñón provienen del estudio de pembrolizumab y axitinib, mencionó el doctor McDermott. 

La combinación de pembrolizumab y axitinib "superó ampliamente a sunitinib en todos los grupos clave [de pacientes]", puntualizó el doctor Thomas Powles, del Instituto Oncológico Barts en Londres e investigador del estudio, en su presentación sobre los resultados del estudio en el congreso de ASCO. A una mediana del tiempo de seguimiento de casi 13 meses, aproximadamente 90 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y axitinib aún estaban con vida, en comparación con 78 % de los pacientes tratados con sunitinib.

En el estudio de avelumab en combinación con axitinib, los pacientes tratados con los fármacos combinados tuvieron una mediana más larga de supervivencia sin avance (13,8 meses frente a 8,4 meses)y más probabilidad de que sus tumores se redujesen (respuesta objetiva) en comparación con los pacientes tratados con sunitinib. Al momento de la publicación, el tiempo de seguimiento de pacientes no era aún suficiente para determinar si ha habido mejoras en la supervivencia general.

"Este año evaluaremos la supervivencia general ", puntualizó el doctor Choueiri.

El seguimiento de pacientes en ambos estudios continuará a fin de evaluar la supervivencia y los efectos secundarios a largo plazo, informaron los investigadores de ambos estudios. Los índices de efectos secundarios fueron altos en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios, con hipertensión y diarrea entre los efectos secundarios más comunes.

El panorama cambiante del tratamiento para el cáncer de riñón

"Esencialmente se ha comprobado" que los tratamientos combinados son superiores a usar únicamente la inhibición de VEGFR como terapia de primera línea, comentó el doctor McDermott. Los tratamientos combinados tienen beneficios claros, si bien son más costosos y causan más efectos secundarios, agregó el doctor.

En cuanto a cuál de los tratamientos combinados es el mejor para cada paciente, es una cuestión que aún no está clara, dijo el doctor Rini. "Hay ciertas sutilezas. Aún no sabemos cuál es la respuesta correcta", explicó el doctor. "Esperamos descifrar esto durante los próximos años".

"Ahora contamos con tres tratamientos combinados que pueden ser tratamientos de primera línea", dijo el doctor Robert Motzer, del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, uno de los investigadores principales del estudio de avelumab y axitinib. En tanto estas nuevas combinaciones reciban la aprobación de la FDA, el doctor cree que factores como la calidad de vida, la seguridad y la proporción de pacientes que presentan respuestas completas influirán en cuáles tratamientos se usarán.

Antes del advenimiento de fármacos como sunitinib, el cáncer de riñón tenía un mal pronóstico, con una mediana de supervivencia general de menos de un año, remarcó el doctor Motzer. Con los inhibidores de VEGFR, la mediana de supervivencia mejoró hasta aproximadamente 30 meses.

Y ahora las inmunoterapias están ayudando a extender la supervivencia más allá de los 3 años, dijo el doctor.

Los tratamientos se seguirán administrando en forma secuencial, explicó el doctor, ya que los tratamientos existentes en algún momento dejan de funcionar en la mayoría de los pacientes con cáncer avanzado de riñón y su enfermedad empeora.

Además de estudiar diferentes secuencias de tratamiento, los investigadores están estudiando también si se pueden identificar características tumorales, o biomarcadores, que puedan ayudar a predecir cuál terapia podría funcionar mejor en diferentes personas, informó el doctor Motzer.

"En última instancia, lo más importante para los pacientes es el efecto de estos nuevos enfoques en la supervivencia a largo plazo. ¿Cuántos pacientes logran la remisión? ¿Hay pacientes que verdaderamente se curen del cáncer de riñón?" aclaró el doctor McDermott. "Va a requerir algo de tiempo obtener respuestas a estas preguntas".

Algunos de los nuevos tratamientos para el cáncer avanzado de riñón se están probando también como terapia adyuvante en algunos pacientes con diagnóstico de enfermedad menos avanzada que puede tratarse con cirugía, detalló el doctor, especialmente pacientes con enfermedad en estadio III.

El doctor McDermott dijo que los estudios con adyuvantes están inscribiendo a pacientes en este momento, y alentó a doctores y pacientes a participar en los estudios disponibles.

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