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La FDA aprueba el entrectinib basándose en las características genéticas del tumor y no en el tipo de cáncer

, por Equipo del NCI

Las fusiones de genes de NTRK se encuentran en aproximadamente el 1 % de las personas con tumores sólidos, pero en casi el 90 % de las personas con ciertos cánceres poco frecuentes, como el carcinoma secretor análogo mamario y el fibrosarcoma infantil.

Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

El 15 de agosto, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concedió una aprobación acelerada al entrectinib (Rozlytrek) para adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores con tumores sólidos y una alteración genética específica. 

Este es el tercer fármaco contra el cáncer que se ha aprobado para una indicación “pantumoral”, que significa que es para tumores con una característica genética específica en vez de para un cierto tipo de tumor.

En el caso del entrectinib, los pacientes deben tener una alteración que cause que uno de los tres genes de NTRK se fusione con otro gen, lo cual conduce a la producción de proteínas de fusión TRK. El entrectinib es una terapia dirigida que inhibe la actividad de TRK y otras proteínas que pueden impulsar la proliferación del cáncer. 

La aprobación abarca el uso del entrectinib en personas con cáncer metastásico que ha empeorado después de recibir un tratamiento generalizado o con un cáncer localmente avanzado que no se puede extirpar quirúrgicamente. Además, los pacientes no deben tener ninguna otra opción de tratamiento eficaz disponible.

El entrectinib es el segundo fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de cánceres con fusiones de NTRK. El primero, llamado larotrectinib (Vitrakvi), fue aprobado por la FDA en noviembre de 2018

“Es genial que se haya aprobado otro fármaco pantumoral, porque eso amplía la disponibilidad de distintos fármacos que los médicos pueden usar para tratar a pacientes con estas fusiones”, dijo la doctora Nita Seibel, Directora de Tratamientos para Tumores Sólidos Infantiles en el Programa de Evaluación de Terapias para el Cáncer del NCI.

“No creo que muy pronto vayamos a deshacernos de los tratamientos específicos de tejidos, pero cada vez vamos a ver más de estos tratamientos pantumorales en el futuro”, dijo el doctor David Hong, quien dirige los estudios clínicos de fase 1 de nuevas terapias contra el cáncer en el Centro Oncológico MD Anderson. El doctor Hong dirigió los estudios clínicos iniciales del larotrectinib.

Además, el 15 de agosto, la FDA aprobó el entrectinib para adultos con carcinomas broncopulmonares no microcíticos (NSCLC) que tengan una fusión génica que implique el gen ROS1. El entrectinib también inhibe la actividad de las proteínas ROS1. 

Tumores sólidos con fusiones de NTRK

La aprobación del entrectinib para tumores sólidos con fusiones de genes de NTRK se basó, en parte, en resultados de tres estudios clínicos pequeños: ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2. Hoffmann-La Roche, el fabricante del entrectinib, patrocinó los estudios clínicos. 

Los participantes de los estudios clínicos tenían distintos tipos de cáncer, en su mayoría sarcoma, cáncer de pulmón y cáncer de glándulas salivales, que eran metastásicos o localmente avanzados. Las fusiones de genes de NTRK se identificaron mediante una prueba genética. 

De los 54 participantes de los estudios clínicos con fusiones de NTRK que se incluyeron en el análisis, en 31 de ellos (el 57 %) los tumores disminuyeron de tamaño, incluidos cuatro pacientes cuyos tumores se eliminaron totalmente (una respuesta completa). De los participantes cuyos tumores disminuyeron de tamaño, el 61 % tuvo respuestas que duraron nueve meses o más. 

El entrectinib también se evaluó en un cuarto estudio clínico, llamado STARTRK-NG, que incluyó a 30 niños con fusiones que implicaron al NTRK, al ROS1 o a otro gen llamado ALK. La mayoría de los niños tenían neuroblastoma, tumores del cerebro y la médula espinal, o sarcoma. 

Los investigadores del estudio clínico informaron a principios de este año que los resultados iniciales del estudio mostraron que el “entrectinib produjo respuestas sorprendentes, rápidas y duraderas”. Señalaron que el tratamiento disminuyó el tamaño de los tumores en varios niños con tumores del cerebro y la médula espinal.

Estos resultados “se ven muy prometedores”, dijo la doctora Seibel. “Siempre que vemos actividad con los tumores del cerebro y la médula espinal nos emocionamos” porque hay muy pocas opciones de tratamiento para estos pacientes, añadió.

Sin embargo, los datos sobre qué tan bien funcionó el tratamiento en los niños no contribuyó a la aprobación por parte de la FDA. 

Conforme a la aprobación acelerada, el fabricante del fármaco debe estudiar más a fondo y comprobar el beneficio clínico de un tratamiento. 

NSCLC con alteraciones en ROS1

La aprobación del entrectinib para personas con NSCLC que presentan fusiones de genes de ROS1 también se basó en resultados de los estudios clínicos de ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2. 

Entre los participantes con NSCLC que presentaban fusiones de ROS1, el entrectinib disminuyó el tamaño de los tumores en 40 de 51 personas (el 78 %), incluidos tres pacientes que tuvieron respuestas completas. En más de la mitad de las personas cuyos tumores disminuyeron de tamaño, la respuesta duró por al menos 12 meses. 

Al comienzo de los estudios, se determinó que siete de las personas con NSCLC que presentaban fusiones de ROS1 tenían tumores que se habían diseminado al cerebro o a la médula espinal, y el entrectinib disminuyó el tamaño de estos tumores metastásicos en cinco personas. 

Aunque a las personas con metástasis cerebral, a menudo, se les había excluido de los estudios clínicos en el pasado, hay nuevas pautas cuyo objetivo es cambiar eso.

Las personas con NSCLC que presentan fusiones de ROS1, a menudo, presentan tumores metastásicos en el cerebro o la médula espinal, indicó el doctor Hong. Aunque la radiación a veces puede disminuir el tamaño de dichos tumores, los tratamientos como las terapias dirigidas y la quimioterapia, a menudo, no funcionan, añadió. 

Los efectos secundarios incluyen insuficiencia cardíaca y efectos cognitivos 

Los efectos secundarios más graves que se observaron en los cuatro estudios clínicos, así como también en otros estudios del entrectinib, fueron insuficiencia cardíaca congestiva, efectos del sistema nervioso central (como deterioro cognitivo y mareo) y fracturas óseas. Los efectos secundarios más frecuentes fueron cansancio, estreñimiento y una alteración del sentido del gusto (disgeusia).

Los niños que recibieron el entrectinib tenían más probabilidad que los adultos de presentar ciertos efectos adversos, como neutrocitopenia, fracturas óseas y aumento de peso.

Se prevén efectos en el sistema nervioso central, especialmente mareo, de los fármacos que se dirigen al NTRK, explicó el doctor Hong, porque las proteínas TRK desempeñan papeles importantes en el desarrollo y las funciones del sistema nervioso. 

“Con el tiempo, los pacientes se pueden aclimatar y [esos síntomas] mejoran, pero en un subconjunto muy pequeño de pacientes, puede ser un problema significativo”, dijo.

En general, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentó insuficiencia cardíaca congestiva, la cual, en la mayoría de los casos, desapareció después de que el entrectinib se suspendiera temporal o permanentemente y al paciente se le dieran otros fármacos para tratar la insuficiencia cardíaca.

A diferencia del larotrectinib, que aparentemente no causó insuficiencia cardíaca congestiva, el entrectinib se dirige a múltiples proteínas. “Sospecho que ese es el motivo de que pueda causar insuficiencia cardíaca”, dijo el doctor Hong.

Una opción de tratamiento

La aprobación del entrectinib ofrece una opción de tratamiento adicional para pacientes con cáncer avanzado, con la posibilidad de crear la oportunidad para que los pacientes y sus médicos elijan entre distintas terapias.

Por ejemplo, algunos adultos y niños con cánceres que tengan una fusión de NTRK también reúnen los criterios para recibir tratamiento con el larotrectinib.

En el caso de los niños, la elección entre el entrectinib y el larotrectinib puede depender de la edad del paciente y del tipo de cáncer que tenga, dijo la doctora Seibel. El larotrectinib está disponible en una formulación líquida que está aprobada para niños menores de 12 años de edad, señaló, mientras que el entrectinib no. Por otro lado, el entrectinib puede ser eficaz para niños con tumores cerebrales, mientras que la eficacia del larotrectinib en tumores y metástasis cerebrales se encuentra actualmente en evaluación. Los dos fármacos también tienen perfiles de efectos secundarios diferentes, añadió la doctora Seibel.

Además, para personas con NSCLC que presentan una fusión de ROS1, la única otra opción de terapia dirigida aprobada por la FDA es el crizotinib (Xalkori). 

Identificación de alteraciones genéticas poco frecuentes

Las fusiones génicas que implican a los genes de NTRK y ROS1 se encuentran en aproximadamente el 1 % de las personas con tumores sólidos y NSCLC, respectivamente. Sin embargo, para algunos tipos de tumores específicos, como el carcinoma secretor análogo mamario (un cáncer poco frecuente de glándulas salivales) y el fibrosarcoma infantil, la prevalencia de fusiones de NTRK es casi del 100 %, señaló el doctor Hong.

El método de referencia para encontrar estas fusiones es un tipo de prueba genética llamada secuenciación de próxima generación. 

“Esta aprobación, y la del larotrectinib, enfatizan la necesidad de usar la secuenciación de próxima generación para determinar las características genéticas de los tumores de los pacientes, especialmente de los que tienen cáncer metastásico”, dijo el doctor Hong, porque con la secuenciación a veces se pueden identificar posibles opciones de tratamiento. Aunque más personas con cáncer metastásico que nunca se están sometiendo a estas pruebas, faltan muchas para llegar al 100 %, añadió. 

Sin embargo, algunos centros de atención médica están incorporando estas pruebas en el procedimiento habitual para las personas con diagnóstico de cáncer, señaló la doctora Seibel. 

“Si evaluamos [a los pacientes] al momento del diagnóstico inicial, tal vez determinemos que [estas fusiones génicas] son un poco más frecuentes de lo que creemos”, añadió.

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