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Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre las características genómicas de los cánceres infantiles

En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosina–cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

  • Genes de fusión NPM-ALK en casos de linfoma anaplásico de células grandes.
  • Mutaciones puntuales en ALK en un subconjunto de casos de neuroblastoma.
  • Alteraciones genómicas en BRAF y en otras cinasas en subconjuntos de casos de glioma infantil.
  • Mutaciones en la vía del erizo sónico (hedgehog) en un subconjunto de casos de meduloblastoma.
  • Translocaciones que activan genes de la familia ABL en un subconjunto de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.

Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

  • Presencia de mutaciones de K27M en H3.3 y H3.1 de manera casi exclusiva en los gliomas de línea media de grado alto en niños.
  • Pérdida de SMARCB1 en los tumores rabdoides.
  • Presencia de translocaciones de RELA en los ependimomas supratentoriales.
  • Presencia de proteínas de fusión características en varios sarcomas infantiles.

Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las mutaciones en genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de mutaciones de la línea germinal patógenas son de casi el 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las mutaciones de la línea germinal patógenas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con mutaciones en genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía
  1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol 2 (5): 616-624, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemias

Leucemia linfoblástica aguda

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] La discusión acerca de las características genómicas de la LLA infantil se divide a continuación en 3 secciones: las alteraciones genómicas relacionadas con la LLA-B, seguida de las alteraciones genómicas relacionadas con la LLA-T y la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM). En la Figura 1 y en la Figura se observa la distribución de los casos de LLA-B y LLA-T según los subtipos citogenético y molecular.[1]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

La LLA-B se clasifica de acuerdo a las siguientes alteraciones genómicas: 1) fusiones génicas que producen factores de transcripción con actividad anómala, 2) ganancias y pérdidas cromosómicas (por ejemplo, hiperdiploidía o hipodiploidía) y 3) alteraciones que producen la activación de genes de tirosina–cinasas.[1] En la Figura 1 se muestra la distribución de los casos de LLA en 23 subtipos citogenéticos y moleculares.[1] Los 2 subtipos más comunes (hiperdiploide y de fusión ETV6::RUNX1) representan cada uno alrededor del 20 % de los casos de LLA-B. Muchos otros subtipos son muy poco frecuentes, y representan menos del 1 % de los casos de LLA-B. Las características moleculares y clínicas de algunos de los subtipos se analizan más adelante.

AmpliarEn la figura se muestran los subtipos genómicos de LLA-B.
Figura 1. Subtipos genómicos de LLA-B. En la figura se observan los datos de 2288 niños diagnosticados con LLA-B e inscritos en los ensayos clínicos del St. Jude Children’s Research Hospital o el Children’s Oncology Group. Adaptado de Brady SW, Roberts KG, Gu Z, et al.: The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 54: 1376-1389, 2022.

El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1, y la LLA con reordenamiento de KMT2A ) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos únicos:

  • Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA BCR::ABL1 y LLA similar a BCR::ABL1.[3,4]
  • Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
  • Las mutaciones en TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las mutaciones en TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las mutaciones puntuales activadoras en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran mutados con mayor frecuencia. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anormalidades en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en cerca del 15 % de los niños con síndrome de Down y LLA.[4,8,9] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA BCR::ABL1 y la LLA similar a BCR::ABL1. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (alrededor del 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas mutaciones son escasas en otros subtipos.[10]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[11] Sin embargo, el subtipo molecular que define lesiones como translocaciones y aneuploidía casi siempre se mantiene en el momento de la recaída.[1,11] Las mutaciones nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[11,12] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas mutaciones inducen resistencia a la mercaptopurina y a la tioguanina.[12] Otro gen que se encuentra mutado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[13] Se observaron mutaciones en el 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y en el 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[11,14] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las mutaciones que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como las trisomías de pronóstico favorable (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6::RUNX1.[15][Nivel de evidencia B4] Otras alteraciones como la fusión BCR::ABL1 (positivo para el cromosoma Filadelfia [Ph+]; t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen RUNX1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[16]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, en la quinta edición de la revisión de la Classification of Haematolymphoid Tumours se enumeran las siguientes entidades para la LLA-B:[17]

  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B, sin otra indicación (SAI).
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hiperdiploidía alta.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hipodiploidía.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con iAMP21.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión BCR::ABL1.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a BCR::ABL1.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con reordenamientos en KMT2A.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión ETV6::RUNX1.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a ETV6::RUNX1.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::PBX1.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión IGH::IL3.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::HLF.
  • Leucemia o linfoma linfoblástico-B con otras anomalías genéticas definidas.

La categoría de LLA-B con otras anomalías genéticas definidas incluye posibles entidades nuevas, como LLA-B con reordenamientos en DUX4, MEF2D, ZNF384 o NUTM1; LLA-B con fusiones IG::MYC; y LLA-B con anomalías en PAX5alt o PAX5 p.P80R (NP_057953.1).

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

  1. Número de cromosomas.
    • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

      La hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero es muy infrecuente en la LLA-T.[18] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

      La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[18-20] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[20] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[21] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[22,23]

      Se ha observado que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable.[24]; [15][Nivel de evidencia B4] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[25]

      Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con la fusión BCR::ABL1 también presentaban hiperdiploidía alta,[26] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta negativos para BCR::ABL1.

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[27] Las tecnologías moleculares, como las micromatrices de polimorfismos de un solo nucleótido que se usan para detectar la pérdida de heterocigosidad amplia, se usan para identificar pacientes con hipodiploidía oculta.[27] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[28]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[29] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6::RUNX1 críptica.[29-31] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[29,31]

      El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles mutacionales se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide y quizás se presente in utero, mientras que las mutaciones en los genes de la vía RTK/RAS son eventos tardíos en la leucemogénesis y por lo general son subclonales.[1,32]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

      Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[28]

      • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[28,33] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[28] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (tasas de SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[34-36]

      Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[37] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[38]

  2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
    • Fusión ETV6::RUNX1 (t(12;21)(p13.2;q22.1)).

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero casi nunca se observa en la LLA-T.[30] La fusión ETV6::RUNX1 produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, en lugar de por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[39,40] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de fusiones ETV6::RUNX1 que los niños blancos.[41]

      Por lo general, en los informes se indican tasas de SSC y supervivencia general (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6::RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[42-46]; [15][Nivel de evidencia B4]

      • Respuesta temprana al tratamiento.
      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario fueron factores pronósticos independientes, pero no el estado de la fusión ETV6::RUNX1.[42] Sin embargo, en otro ensayo numeroso solo se inscribieron pacientes con LLA-B clasificada como de riesgo bajo, con características clínicas de riesgo bajo como trisomías de 4, 10 y 17 o fusión ETV6::RUNX1, y menos del 0,01 % de ERM al final de la inducción. Los pacientes tuvieron una tasa de remisión completa continua a 5 años del 93,7 % y una tasa de SG a 6 años del 98,2 % para los pacientes con ETV6::RUNX1.[15] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6::RUNX1.[46,47]

      Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[42,48] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6::RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[49] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[50] Algunas recaídas en pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6::RUNX1).[51,52]

    • Fusión BCR::ABL1 (t(9;22)(q34.1;q11.2); Ph+).

      La fusión BCR::ABL1 se encuentra en alrededor del 3 % al 4 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR::ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (consultar la Figura 2).[1]

      AmpliarCromosoma Filadelfia; en los tres paneles de la imagen se observa una sección del cromosoma 9 y una sección del cromosoma 22 que se rompen e intercambian lugares, creando un cromosoma 22 alterado llamado cromosoma Filadelfia. En el panel izquierdo, se muestra el cromosoma 9 normal con el gen ABL y el cromosoma 22 normal con el gen BCR. En el panel central, se muestra el cromosoma 9 que se separa a la altura del gen ABL y el cromosoma 22 que se separa por debajo del gen BCR. En el panel derecho, se muestra el cromosoma 9 unido a la sección del cromosoma 22 y el cromosoma 22 con la sección del cromosoma 9 que contiene parte del gen ABL unido. El cromosoma 22 alterado con el gen BCR-ABL se llama cromosoma Filadelfia.
      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una translocación entre el oncogén ABL1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y el gen BCR (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce el gen de fusión BCR::ABL1. La fusión BCR::ABL1 codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños de más edad con LLA-B y recuentos de GB altos; la incidencia de las fusiones BCR::ABL1 aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.

      Tradicionalmente, la fusión BCR::ABL1 se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[26,53-55] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR::ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA BCR::ABL1.[56] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib). Este resultado eliminó la recomendación de TCMH para pacientes con una buena respuesta temprana a la quimioterapia con inhibidores de tirosina–cinasa.[57,58]

    • LLA con reordenamiento de KMT2A (t(v;11q23.3)).

      Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A con más de 100 genes compañeros de translocación producen las oncoproteínas de fusión. Los reordenamientos en el gen KMT2A se presentan en cerca del 5 % de los casos de LLA infantil, y hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[59-62] En los niños con LLA, la fusión KMT2A::AFF1 (t(4;11)(q21;q23)) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[60,63]

      Los pacientes con fusiones KMT2A::AFF1 por lo general son lactantes con recuentos de GB altos. Estos pacientes son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[64] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la fusión KMT2A::AFF1 tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta fusión tienen mejores desenlaces.[59,60] De manera independiente del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con células leucémicas que exhiben reordenamientos del gen KMT2A presentan resultados terapéuticos más desfavorables que los pacientes mayores cuyas células leucémicas exhiben un reordenamiento del gen KMT2A.[59,60]

      Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[10] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[65]

      Como dato interesante, la fusión KMT2A::MLLT1 (t(11;19)(q23;p13.3)) se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[66] El desenlace de los lactantes con la fusión KMT2A::MLLT1 es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T que presentan esta fusión.[66]

    • Fusión TCF3::PBX1 (t(1;19)(q23;p13.3)) y fusión TCF3::HLF (t(17;19)(q22;p13)).

      La fusión TCF3::PBX1 se presenta en alrededor del 5 % de los casos de LLA infantil, esta translocación se produce por una fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[67,68] La fusión TCF3::PBX1 se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[69] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con la fusión TCF3::PBX1 que los niños blancos.[70]

      La fusión TCF3::PBX1 se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[71] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[68,72] En particular, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la fusión TCF3::PBX1 tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, pero presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[73,74]

      La fusión TCF3::HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3::HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la fusión TCF3::HLF: en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[75] Además de la fusión TCF3::HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[69]

    • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

      Casi el 5 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B de riesgo estándar y el 10 % de los pacientes de riesgo alto tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[5,6] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor del 10 %. Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento de la prevalencia de LLA con reordenamiento de DUX4 (favorable).[76] El reordenamiento más común produce fusiones IGH::DUX4; y también se observan fusiones ERG::DUX4.[77] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[77-80] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,77] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[77] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

      La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %. El pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[78-81] Si bien los pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4 tienen un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.[79]

    • LLA con reordenamiento de MEF2D.

      Las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 2 % al 4 % de los casos de LLA infantil.[1,82,83] Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[82,84] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D::BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D::CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a BCR::ABL1.[82,85]

      La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[82,83] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[82]

    • LLA con reordenamiento de ZNF384.

      El gen ZNF384 codifica un factor de transcripción y presenta reordenamientos en cerca del 1 % al 5 % de los casos de LLA-B infantil.[1,82,86,87] Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento en la prevalencia de ZNF384.[76] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[82,86,87] Sin embargo, dentro del subgrupo de pacientes con reordenamientos de ZNF384, los pacientes con fusiones EP300::ZNF384 tienen tasas de recaídas más bajas que los pacientes con fusiones de ZNF384 en las que intervienen otros compañeros de fusión.[88] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[82,86,87] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[86,87] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [89,90] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[91]

    • LLA-B con reordenamiento de NUTM1.

      La LLA-B con reordenamiento de NUTM1 se observa con más frecuencia en lactantes, y representa el 3 % al 5 % de todos los casos de LLA-B en ese grupo etario y alrededor del 20 % de los casos de lactantes con LLA-B sin reordenamiento de KMT2A.[92] La frecuencia del reordenamiento de NUTM1 es más baja en los niños después del primer año de vida (0,4–0,9 % de casos).[92] El gen NUTM1 se encuentra en el cromosoma 15q14, y algunos casos de LLA-B con reordenamientos de NUTM1 presentan anomalías en el cromosoma 15q, pero otros son casos crípticos y no presentan anomalías citogenéticas.[93] La secuenciación del RNA, así como la técnica FISH con sondas de separación, se usan para detectar la presencia de reordenamiento de NUTM1.[92]

      El reordenamiento de NUTM1 está relacionado con un desenlace favorable.[92,94] De 35 lactantes con LLA-B con reordenamiento de NUTM1 que se trataron en los protocolos Interfant, todos los pacientes lograron la remisión y no se observaron recaídas.[92] En los 32 niños mayores de 12 meses que presentaban LLA-B con reordenamiento de NUTM1, las tasas de SSC a 4 años y de SG fueron del 92 % y del 100 %, respectivamente.

    • Fusión IGH::IL3 (t(5;14)(q31.1;q32.3)).

      Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[95] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IGH::IL3 como la causa genética subyacente de esta afección.[96,97] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[98] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IGH::IL3.[99]

      El número de casos de LLA con IGH::IL3 descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IGH::IL3. El diagnóstico de los casos de LLA con IGH::IL3 quizá se retrase porque el clon de LLA en la médula ósea a veces es pequeño y porque es posible que se presente con hipereosinofilia en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[95]

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

      Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[95] Esta amplificación se presenta en cerca del 2 % de los casos de LLA-B y se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[100-102] El análisis de las firmas mutacionales indican que las amplificaciones génicas en iAMP21 se presentan más tarde en la leucemogénesis, lo cual contrasta con las de la LLA hiperdiploide que pueden presentarse temprano en la vida e incluso in utero.[1]

      El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (tasa de SSC a 5 años, 29 %).[16] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (tasa de SSC a 5 años, 78 %).[101] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % vs. 80 %).[100] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[100] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[102]

    • Alteraciones en PAX5.

      En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, denominadas PAX5alt y PAX5 p.P80R (NP_057953.1).[103] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, mutaciones de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

      PAX5alt. Se han notificado reordenamientos de PAX5 en el 2 % al 3 % de los casos de LLA infantil.[104] Se identificaron más de 20 genes compañeros de PAX5,[103]. PAX5::ETV6, la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13),,[105] fue la fusión génica más común.[103]

      Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[106] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para pacientes con este subtipo de LLA-B.

      PAX5 p.P80R (NP_057953.1).PAX5 con la mutación p.P80R exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[103] Los casos con PAX5 p.P80R son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3–4 % de frecuencia) que en los niños con LLA de riesgo estándar o riesgo alto del NCI (0,4 y 1,9 % de frecuencia, respectivamente).

      Para los pacientes pediátricos con la mutación p.P80R en PAX5 y con la mutación PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[103] Los reordenamientos de PAX5alt también se detectaron en pacientes lactantes con LLA, y los desenlaces notificados fueron similares a los de los niños de LLA con reordenamiento de KMT2A.[94]

    • Similar a BCR::ABL1 (similar a Ph).

      Los pacientes con un resultado negativo para BCR::ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR::ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph,[107-109] que ahora se conoce como similar a BCR::ABL1.[17] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA-B infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción de IKZF1.[1,8,107,108,110,111]

      En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,107] En una serie, la tasa de SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a BCR::ABL1 fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR::ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a BCR::ABL1; estos pacientes exhibieron una tasa de SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a BCR::ABL1 (82 % vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la tasa de SG (93 % vs. 96 %).[112] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR::ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[113]

      El sello distintivo de la LLA similar a BCR::ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; alrededor del 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [1,109,114] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea mutaciones en JAK.[115]

      Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a BCR::ABL1 hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[4,110,116] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[110] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de clase ABL es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (0,2 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca del 4 %).[112] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[117]

      Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1 se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[118] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región mutada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las mutaciones puntuales en los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[8]

      CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B. Estas variaciones representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[119-121] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8::CRLF2.[8,114,119,120] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

      La LLA con variaciones genómicas en CRLF2 presenta una mayor incidencia en niños que tienen ascendencia genética hispana o latina,[114,122] e indígena americana.[76] En un estudio de 205 niños con LLA-B de riesgo alto, 18 de 51 (35,3 %) pacientes hispanos o latinos presentaron reordenamientos de CRLF2, en comparación con 11 casos de 154 (7,1 %) pacientes en el resto de las etnias manifestadas.[114] En un segundo estudio, se observó que solo la frecuencia de fusiones IGH::CRLF2 estaba aumentada en los niños hispanos o latinos en comparación con los niños con LLA-B que no eran hispanos ni latinos (12 vs. 2,7 %).[122] En este estudio, el porcentaje de LLA-B con fusiones P2RY8::CRLF2 fue de alrededor del 6 % y no se vio modificado por la etnia.

      La fusión P2RY8::CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH::CRLF2).[123,124] A menudo la P2RY8::CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH::CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8::CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH::CRLF2 (80 vs. 20 %).[120,123]

      La presencia de IGH::CRLF2 y P2RY8::CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[125] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[125] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[123,126]

      Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Estas deleciones son más frecuentes en casos con fusiones IGH::CRLF2 que en casos con fusiones P2RY8::CRLF2.[124] Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, mutaciones en IL7R y JAK).[4,114,115,120,127]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[114,119,120,128,129] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a BCR::ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[111] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[128,129]

    • Deleciones de IKZF1.

      Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por mutaciones puntuales deletéreas.[108]

      Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,108,127,130] Una proporción alta de casos positivos para BCR::ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,127] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[131] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a BCR::ABL1.[78,107,127]

      En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[78,107,108,111,127,132-138]; [139][Nivel de evidencia B4] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleciones de ERG.[78-80] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[140] El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[141]

      Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[142][Nivel de evidencia B4]

    • LLA con reordenamiento de MYC (8q24).

      Los reordenamientos del gen MYC son un hallazgo infrecuente pero recurrente en pacientes pediátricos con LLA-B. Se han notificado pacientes con reordenamientos del gen MYC, así como de los genes IGH2, IGK y IGL en 14q32, 2p12 y 22q11.2, respectivamente.[143-145] Los linfoblastos por lo general exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras, con una morfología francesa-americana-británica (FAB) L2 o L3, sin expresión de inmunoglobulina de superficie ni cadenas ligeras κ o λ. Se han observado reordenamientos simultáneos del gen MYC junto con otros reordenamientos citogenéticos como IGH::BCL2 o KMT2A.[145] Los pacientes mencionados en la bibliografía, recibieron diversas terapias para la LLA o se trataron siguiendo los protocolos de linfoma o leucemia de células B maduras; sin embargo, todavía no está claro cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes.[145]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[146] Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA-B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[147,148]

En la Figura 3 de más abajo, los casos de LLA-T se dividen en 10 subtipos moleculares según la expresión del RNA y el estado mutacional de los genes. Estos casos provienen de pacientes inscritos en los ensayos clínicos SJCRH y COG.[1] Cada subtipo se relaciona con la desregulación de genes específicos que participan en la formación de las células T. Dentro de un subtipo, es posible que la expresión del gen desregulado se vea impulsada por múltiples mecanismos. Por ejemplo, en el subtipo más abundante, TAL1, es posible que la sobrexpresión de TAL1 sea el resultado de la fusión STIL::TAL1 y de la mutación de inserción no codificante cadena arriba en el locus de TAL1 que crea un sitio de unión a MYB.[146,149] A modo de otro ejemplo, dentro del grupo de HOXA, es posible que la sobrexpresión de HOXA9 sea el resultado de múltiples fusiones génicas, como los reordenamientos de KMT2A o MLLT10 y las fusiones SET::NUP214.[1,146,150] A diferencia de los subtipos moleculares de LLA-B, los subtipos moleculares de LLA-T no se usan para definir los tratamientos según su importancia pronóstica o sus implicaciones terapéuticas.

AmpliarEn la figura se muestran los subtipos genómicos de LLA-T.
Figura 3. Subtipos genómicos de LLA-T. En la figura se observan los datos de 466 niños diagnosticados con LLA-T e inscritos en los ensayos clínicos del St. Jude Children’s Research Hospital o el Children’s Oncology Group. Adaptado de Brady SW, Roberts KG, Gu Z, et al.: The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 54: 1376-1389, 2022.

  • Señalización de la vía Notch.

    La señalización de la vía Notch a menudo se activa por mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes mutados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[146,151] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las mutaciones que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos. Casi el 60 % de los casos de LLA-T exhiben activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[152,153]

    La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[154,155] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[154] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[153]

  • Translocaciones cromosómicas.

    En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[146,147,156-160] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[147] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[149]

    En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[154]

    • Se ha observado una fusión NUP214::ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[161-163] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[163] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[163] Los inhibidores de tirosina–cinasas de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[161,162,164] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[165-167]
    • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en el 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[168] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
    • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A, NUP214 y NUP98.[146,150]
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas, se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una mutación o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[169] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[169]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[170,171] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[172,173] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[95]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición
LAFM = leucemia aguda de fenotipo mixto; SAI = sin otra indicación.
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[172] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
LAFM con BCR::ABL1 (t(9;22)(q34;q11.2)) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de LAFM y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR::ABL1
LAFM con KMT2A (t(v;11q23)) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la LAFM y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (LAFM B/M) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, T o mieloide, SAI (LAFM T/M) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR::ABL1 o KMT2A
LAFM, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales
Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Saluda
Linaje Criterios
aAdaptado de Arber et al.[95]
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie
Linaje B CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR::ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

  • LAFM B/M.
    • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
    • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[91]
    • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[91]
    • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[91]
  • LAFM T/M.
    • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[91] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA de células T precursoras tempranas (TPT) lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
    • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 % vs. 16 %, respectivamente).[91] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
    • Las mutaciones en CDKN2A, CDKN2B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las mutaciones en WT1 se presentan en alrededor del 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos del 10 % de los casos de LLA-T.[91]
    • Las mutaciones de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[91] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización mutado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las mutaciones en FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las mutaciones en la vía RAS.
    • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[91]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[174-176]

  • TPMT.

    Los pacientes con fenotipos de mutaciones en TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[177] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión, infección y segundas neoplasias malignas.[178,179] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la mutación de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[180,181]

  • NUDT15.

    Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[180,182] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[180,183]

  • CEP72.

    Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[184]

  • Polimorfismos de un solo nucleótido.

    En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[185] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[186,187] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.

Para obtener información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil.

Leucemia mieloide aguda

Características moleculares de la leucemia mieloide aguda

Una caracterización molecular integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[188,189]

  • La LMA infantil, a diferencia de la de adultos, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes. Consultar el Cuadro 3 para obtener una lista de fusiones génicas frecuentes.[188,190] Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas ocurren en especial en niños menores de 5 años (por ejemplo, las fusiones del gen NUP98, las del gen KMT2A y las fusiones CBFA2T3-GLIS2), mientras que otras ocurren por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y NPM1-RARA).
  • Los pacientes pediátricos con LMA presentan tasas bajas de mutación, en la mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas.[189] Esta tasa de mutación es algo más baja que la que se observa en la LMA de adultos y es mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).[189]
  • El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA infantil y en adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1/IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA en adultos que en la infantil, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son significativamente más comunes en la LMA infantil.[188,189]

En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[190-194] En cerca del 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica.

La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[195-198]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[95] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 3.[95,189] En las tres últimas filas del Cuadro 3, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[189,192,193,199]

Cuadro 3. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil
Producto de la fusión génica Translocación cromosómica Prevalencia en la LMA infantil (%)
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación de KMT2A (MLL) 11q23.3 25,0
NUP98-NSD1a t(5;11)(q35.3;p15.5) 7,0
CBFA2T3-GLIS2a inv(16)(p13.3;q24.3) 3,0
NUP98-KDM5Aa t(11;12)(p15.5;p13.5) 3,0
DEK-NUP214 t(6;9)(p22.3;q34.1) 1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL) t(1;22)(p13.3;q13.1) 0,8
MNX1-ETV6 t(7;12)(q36.3;p13.2) 0,8
KAT6A-CREBBP t(8;16)(p11.2;p13.3) 0,5
RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22) 13–14
CBFB-MYH11 inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) 4–9
PML-RARA t(15;17)(q24;q21) 6–11

El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[200] Casi el 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo el 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de una mutación en el gen FLT3, que resulta de duplicaciones internas en tándem (ITD), predijo un pronóstico precario solo cuando hubo una proporción alélica elevada de ITD en FLT3.

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del CBF conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
    • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[191] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[191,201-203] y tasas de supervivencia general (SG) a 5 años del 74 % al 90 %.[192,193,204] La translocación t(8;21) se presenta en cerca del 12 % de los niños con LMA.[192,193,204]
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11. En las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo. La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[191,201-203] y una tasa de SG a 5 años de casi el 85 %.[192,193] La inv(16) se presenta en el 7 % al 9 % de los niños con LMA.[192,193,204] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias en CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[205,206]
    • LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3. En las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[207] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre el 0,1 % y el 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una tasa de SSC a 4 años del 77 % y una tasa de incidencia acumulada de recaída del 0 %.[207]

    Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[208] En niños y adultos con LMA CBF, las mutaciones en KIT son a menudo subclonales;[209,210] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[205,209] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[211-213] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[210,214-217]

    Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del CBF, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[205,206]

    • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[205,206]
    • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[218] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[219]
  • Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA. La LPA da cuenta de cerca del 7 % de los niños con LMA.[193,220] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores de la tretinoína. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y PML. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS no se incluye la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[95]

    Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[221] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular. Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[222,223] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad a la tretinoína.[222]

  • LMA con mutación en NPM1. La NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM. Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34, y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3-ITD en adultos y adultos jóvenes.[224-229]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[195,196,230,231] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[195,196,231] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[195,232] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[189,196,231]

  • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA. Las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[233,234] En los adultos menores de 60 años, cerca del 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[228] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con CBF.[228,235] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[236-239] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[95] Sin embargo, en un estudio de más de 4700 adultos con LMA se observó que los pacientes con mutación en un solo alelo de CEBPA en el dominio C-terminal bZip tienen características clínicas y desenlaces favorables similares a los de los pacientes de LMA con mutación en ambos alelos.[240]

    Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.

    • Los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA o mutaciones bZip en uno de los alelos de CEBPA tienen una mediana de edad de presentación de 12 a 13 años y perfiles de expresión muy parecidos entre sí.[234]
    • Cerca del 80 % de los pacientes pediátricos tienen ambos alelos mutados (es decir, casos que tienen al mismo tiempo una mutación en el dominio TAD de CEBPA y una mutación en el dominio bZip de CEBPA), lo que predice una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[234,241]
    • En un estudio de cerca de 3000 niños con LMA, se observó que los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA y aquellos con solo una mutación en el dominio bZip tenían un pronóstico favorable, en comparación con los pacientes con el tipo natural de CEBPA.[234]
    • Las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes de LMA con mutación en CEBPA. La presencia de las mutaciones en CSF3R se asocia a un mayor riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la supervivencia general.[234,242]
    • En pacientes de LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA recién diagnosticada, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre los antecedentes familiares, porque se ha notificado que el 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una mutación germinal en CEBPA.[233]
  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1). Hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[243-246] También se encuentran mutaciones en GATA1 en el 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y el 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación del gen RCAN1 [DSCR1] en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[247] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.

    Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[248]

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7. Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[191,249,250] Estos subgrupos citogenéticos representan entre el 2 % y el 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[192,249-253]

    En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[194] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[193,252] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[191,252]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[254]

  • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM. El gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobreexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[255,256] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[191,249,257] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[192,202,258]

    Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.

  • Mutaciones en FLT3. La presencia de una mutación FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[259] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[260] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[198,232,261-263] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años que en el 5 % al 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi el 30 % de los adultos).[262,263]

    La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, el 80 % al 90 % presentan FLT3-ITD.[264,265] Cerca del 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[265] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores al 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[189] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[189]

    En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en el 30 % al 40 % de los niños y adultos.[260,262,266,267] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[266,268-270] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con tretinoína y trióxido de arsénico.[267,269,271-274]

    En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[189]

  • LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG. En las leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[207] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre el 0,3 % y el 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la tasa de SSC a 4 años fue del 7 % y la tasa de incidencia acumulada de recaída fue del 74 %.[207]

Otras anomalías genéticas de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías genéticas de la LMA infantil son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen KMT2A (MLL). En casi el 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[192,193] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la exposición a la epipodofilotoxina,[275] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi el 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[247,276]

    En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi el 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3.[277] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.

    En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[277] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[277]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamientos del gen KMT2A es similar o un poco más precario que el observado en otros pacientes de LMA.[191,192,277-279] Como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[277,279] Esto también se observó en los pacientes del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) (n = 215), lo que derivó en una amplia variedad de desenlaces.[279] Este desenlace general menos favorable se anuló en uno de los grupos del ensayo AAML0531, en pacientes cuyo tratamiento incluyó gemtuzumab ozogamicina. La tasa de SSC en los pacientes de LMA con reordenamientos en KMT2A fue superior para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (tasa de SSC, 48 % con gemtuzumab ozogamicina vs. 29 % sin este; P = 0,003). Los desenlaces de los pacientes con reordenamientos en KMT2A que recibieron gemtuzumab ozogamicina fueron similares a los desenlaces observados en los pacientes sin reordenamientos en KMT2A.[279]

    En los pacientes con el subtipo más prevalente de LMA con reordenamiento en KMT2A, t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, los grupos de ensayos clínicos individuales han descrito, de manera desigual, un pronóstico más favorable; sin embargo, ni en el estudio retrospectivo internacional ni en el estudio del COG se confirmó el pronóstico favorable para este subgrupo.[191,192,277,279] Además, en un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi el 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[276]

    Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:

    • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[191,193] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión del gen KMT2A con ABI1 en 10p11.2. En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de alrededor de 1 a 3 años, tienen una tasa de SSC a 5 años del 17 % al 30 %.[277,279]
    • Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 11 % al 15 %.[279]
    • Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) a menudo presentan hiperleucocitosis y también tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 0 % al 29 %.[277,279]
    • Los pacientes con t(11;19)(q23;p13.3) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 14 %.[279]
    • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[280]
    • La adición de la terapia con gemtuzumab ozogamicina mejoró el desenlace precario de estos pacientes que presentan reordenamientos en KMT2A con parejas de translocaciones de riesgo alto (27 % [intervalo de confianza (IC) 95%, 14–41%] vs. 6 % [ IC 95%, 1–18%]; P = 0,013).[279]
  • LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214. La t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[281,282] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [281,283,284] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos del 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca del 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[285,286]

    La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[192,282,285,286]

  • Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down. La LMCA representa cerca del 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
    • CBFA2T3-GLIS2. La fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13;3q24.3)).[287-291] Por lo común, se presenta en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre el 16 % y el 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[247,289,292,293] Parece relacionarse con un desenlace desfavorable.[247,287,291-293]

      En un estudio de casi 2000 niños con LMA, la fusión CBFA2T3-GLIS2 se identificó en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años; todos los casos se observaron en niños menores de 3 años.[294] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excediendo la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). La fusión CBFA2T3-GLIS2 fue un factor pronóstico independiente tanto de la SG como de la SSC, La tasa de SG a 5 años fue del 22 % en los pacientes con CBFA2T3-GLIS2 versus el 63 % en los pacientes sin esa fusión. Las células leucémicas con CBFA2T3-GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM),[295,296] con CD56 alto, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR.

    • Reordenamiento de KMT2A. Los casos con translocaciones de KMT2A representan el 10 % al 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[247,276,292] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi el 30 %.[247,276,292] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca del 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (tasa de SG a 5 años, casi el 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una tasa de SG a 5 años del 50 % al 55 %.[276] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
    • NUP98-KDM5A. Se observó NUP98-KDM5A en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil,[247,292] y en tasas más bajas para los casos sin LMCA,[293] aunque cerca de dos tercios de los niños con NUP98-KDM5A tienen un subtipo FAB sin LMCA (ver más adelante).[297] Los casos con NUP98-KDM5A presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[247,292]
    • RBM15-MKL1. La translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1 % de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[192,293,298-301] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en el 10 % al 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[247,276,292] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[276,289,302] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[299]

      En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[276] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[292]

    • Reordenamiento de HOX. En un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron el 15 % de las LMCA infantiles.[247] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
    • Mutación en GATA1. En los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación del gen RCAN1 (DSCR1) en el cromosoma 21.[247] Estos pacientes representan cerca del 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[247]
  • t(8;16) (MYST3-CREBBP). La translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio del grupo Internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (IBFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[303] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.

    Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[303-306] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[303]

  • t(7;12)(q36;p13). La translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9). Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante FISH.[307,308] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[192,193,231,307,309,310]
  • Fusiones del gen NUP98. Se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[311] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A; el primero se observó en un informe en cerca del 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca del 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[247,264,289] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[282,289]

    El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[264,265,282,312] Esta alteración se produce en cerca del 4 % al 7 % de los casos de LMA infantil.[95,199,264,282,313]

    • La frecuencia más alta de NUP98-NSD1 en la población pediátrica se observa en niños de 5 a 9 años (casi el 8 %); la frecuencia más baja se observa en niños más pequeños (casi el 2 % en niños menores de 2 años).
    • Los casos con NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l en un estudio).[264,265] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[264,282]
    • Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[199,264,265]
    • En un estudio de 12 niños con LMA y NUP98-NSD1 se notificó que, aunque todos los pacientes alcanzaron un respuesta completa (RC), la presencia de NUP98-NSD1 predijo de modo independiente un pronóstico precario y que los niños con LMA y NUP98-NSD1 tenían un riesgo alto de recaída que resultó en una tasa de SSC a 4 años de cerca del 10 %.[264] En otros estudio de niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA y NUP98-NSD1, la presencia NUP98-NSD1 y FLT3-ITD predijo de manera independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones exhibieron una tasa de RC baja (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSC a 3 años (aproximadamente 15 %).[265]
    • En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, NUP98 estuvo sobrerrepresentada en comparación con una cohorte que sí alcanzó la remisión (21 % [6 de 28 pacientes vs. <4 %).[314]

    El gen de fusión NUP98-KDM5A resulta de la fusión del gen NUP98 con el gen KDM5A, que a su vez surge a raíz de un translocación críptica en las pruebas citogenéticas, t(11;12)(p15;p13).[315] Cerca del 2 % de los pacientes de LMA infantil tienen NUP98-KDM5A; estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana, 3 años).[297]

    • Los casos con NUP98-KDM5A tienden a ser de LMCA (34 %), seguidos de FAB M5 (21 %) y FAB M6 (17 %).[297] NUP98-KDM5A se observa en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil.[247,292]
    • Otras anomalías genéticas relacionadas con la LMA infantil, incluso las mutaciones en FLT3, son poco frecuentes en los casos de NUP98-KDM5A.[297]
    • El pronóstico de los niños con NUP98-KDM5A es más precario que el de otros niños con LMA (tasa de SSC a 5 años del 29,6 ± 14,6 % y una tasa de SG del 34,1 ± 16,1 %).[297]
  • Mutaciones en RUNX1. La LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor del 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[316]
  • Mutaciones en RAS. Aunque se identificaron mutaciones en RAS en el 20 % al 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[231,317] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[231,318] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[231]
  • Mutaciones en KIT. Las mutaciones en KIT se producen en casi el 5 % de los casos de LMA, pero en el 10 % al 40 % de los casos de LMA con anomalías en el CBF.[217,231,318,319]

    Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[208] En niños y adultos con LMC CBF, las mutaciones en KIT son subclonales;[209,210] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[205,209] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil CBF; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT en el desenlace,[211-213] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[210,214-217]

  • Mutaciones en WT1. En los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca del 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[320-323] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [320,321,323] es [322] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.

    En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[324,325] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[324,325] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[264] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y su relación con NUP98-NSD1.[264,324,325] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos del 20 %.[324]

    En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, WT1 estaba sobrerrepresentado en comparación con la cohorte que obtuvo la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[314]

  • Mutaciones en DNMT3A. Se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca del 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[326] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[326-328] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[329]
  • Mutaciones en IDH1 y IDH2. Las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi el 20 % de los adultos con LMA [330-334] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[331,332,335] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[336,337] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación del DNA similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[335]

    Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en el 0 % al 4 % de los casos.[329,338-342] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[338]

  • Mutaciones en CSF3R. El gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en el 2 % a 3 % de los casos de LMA infantil.[343] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías de CBF (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[343] En un estudio de 2150 pacientes con LMA infantil, se encontró que 35 pacientes (1,6 %) tenían mutaciones en CSF3R; 30 de estos casos (89 %) tenían mutaciones RUNX1-RUNX1T1 (n = 18) o CEBPA (n = 12).[242] El riesgo de recaída fue significativamente más alto en los pacientes con mutaciones simultáneas en CSF3R y en CEBPA en comparación con los pacientes de LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en CSF3R.[242] Si bien las tasas de recaídas en los pacientes de LMA con mutaciones simultáneas en CSF3R y CEBPA son más altas, la supervivencia general no se afecta de manera desfavorable, lo que indica una tasa de rescate alta con la terapia de reinducción y el trasplante de células madre.[234]

    También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[344] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que el 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[344] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[345]

Para obtener información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.

Leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[346-348] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 4).[346] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron el 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron el 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[346-348] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[346,348]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[346-348] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[346-349] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[346,347,347,349] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 4).[346] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[346,347]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[348]

AmpliarEn el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 4. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Pronóstico (factores genómicos y moleculares)

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

  1. Número de mutaciones fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[346,347]
    • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[347] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[347]
    • En otro estudio se observó que alrededor del 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 % vs 85 %, respectivamente).[346]
    • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[348]
  2. Mutaciones dobles de la vía RAS. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[346,347] que es un hallazgo que se relacionó con un pronóstico más precario.[346,347]
    • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[347]
    • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía RAS.[346]
  3. Perfil de metilación del DNA.
    • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[350]
    • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes del grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 % vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[348]
    • En un estudio se examinaron 33 pacientes de LMMJ que tenían mutaciones en CBL y se identificaron 31 pacientes con metilación baja y 2 pacientes con metilación intermedia. Los 2 niños con metilación intermedia recayeron después de someterse a TCMH. Debido a que el tratamiento, que incluyó la observación sola, varió entre los 31 pacientes con metilación baja, no se pudo valorar por completo el efecto del perfil de metilación en las decisiones terapéuticas y los desenlaces. Sin embargo, el estado de metilación no fue pronóstico de resolución espontánea.[351]
  4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[352]
    • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[352]
    • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[348]

Para obtener información sobre el tratamiento de la LMMJ, consultar PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.

Síndromes mielodisplásicos

Características moleculares de los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[353,354]

En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos de SMD primarios infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[353] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre la citopenia refractaria infantil y los SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB). Los resultados del informe son los siguientes:

  • Se observaron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía RAS/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
  • Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
  • Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
  • Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía RAS/MAPK (71 %).
  • Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.

En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[353,354] SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:

  • Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
  • Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
  • El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía RAS/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 12 % de los casos.

Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[355] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema. Se estudiaron las mutaciones de la línea germinal en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con SMD primarios y 82 casos con SMD secundarios que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[356] Los resultados del estudio fueron los siguientes:

  • En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[357]
  • Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
  • Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
  • Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
  • Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).

Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[358,359] En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con los SMD de aparición temprana con monosomía 7.[360] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[361] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron SMD o LMA relacionados con monosomía 7 durante la infancia.[362]

  • Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[360,362]
  • SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
  • Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[362] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[362]

Para obtener información sobre el tratamiento de los SMD, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.

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Linfoma no Hodgkin

Linfoma de células B maduras

Los linfomas de células B maduras son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B.

Linfoma o leucemia de Burkitt

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas del linfoma o leucemia de Burkitt exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[2-4] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[5,6]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG::MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática. Las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[7] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

  • Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca del 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[7-11]
  • Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[8,10]
  • Las mutaciones en CCND3 por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi un 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[8,10]
  • En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[7] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[6]
  • Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[7,8,12]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB. Sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, CCND3, TP53 y apoptosis.[6]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) del 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[13]

Características genómicas del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[14] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[15,16]

  • En un estudio de 102 linfomas que tenían un aspecto morfológico similar al linfoma de Burkitt, al linfoma difuso de células B grandes y al linfoma de células B de grado alto, inclasificables, se encontraron 13 casos (13 %) que no tenían un reordenamiento de MYC, pero que daban resultados positivos para una ganancia proximal de 11q y una pérdida telomérica mediante prueba de hibridación fluorescente in situ.[17]
  • La mayoría de los pacientes con linfoma de Burkitt con anomalía de 11q exhiben un cuadro clínico inicial de enfermedad ganglionar localizada que se presenta durante la adolescencia y juventud.[16,17] El compromiso de la cabeza y el cuello es lo más común, aunque también ocurren casos que se manifiestan en otras áreas ganglionares y en el abdomen.
  • Los casos exhiben un índice de proliferación muy alto y también, a veces, una configuración que se describe como de cielo estrellado.[16,17]
  • Los desenlaces fueron muy favorables en los pocos casos identificados.[16,17]
  • El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q es diferente del linfoma de Burkitt. Las mutaciones que se observan con frecuencia en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, en ID3, TCF3 y CCND3) son infrecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q.[15] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 son frecuentes (hasta un 50 %) en pacientes con linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q y son menos comunes en pacientes con linfoma de Burkitt.

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Linfoma difuso de células B grandes

Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los tipos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[18]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

  • La mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[5,19-21] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[22]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen IGH y el gen BCL2 que se observan en adultos.[19]
  • Casi un 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[23,24]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[24,25]
  • En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[21]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[26]

  • Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
  • En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 % vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[27] En un segundo estudio de 34 casos pediátricos de linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes, se encontraron 7 casos (21 %) con translocaciones en IRF; la mayoría de estos casos se presentaron durante la adolescencia.[17]
  • Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[17,21,28,29]
  • El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4/MUM1, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
  • El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[17,21,28]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[30]

  • El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[21] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Linfoma mediastínico de células B primario

Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[31] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie celular son similares a los que se observan en el linfoma mediastínico primario de células B grandes (es decir, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5). Sin embargo, el linfoma mediastínico primario de células B a veces expresa inmunoglobulinas citoplasmáticas y, a menudo CD30.[31]
  • Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial, cuando se utilizan biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes. No obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[32-34] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.

  • Varias alteraciones genómicas contribuyen a la capacidad del linfoma mediastínico primario de células B para evadir el sistema inmunitario:
    • Los reordenamientos estructurales y la ganancia en el número de copias en el cromosoma 9p24 son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B. Esta región contiene los genes de los puntos de control inmunitario CD274 (PDL1) y PDCD1LG2, y las alteraciones genómicas llevan al aumento de la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[34-38]
    • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de expresión del MHC de clase II.[34,38,39]
    • Cerca del 50 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B exhiben mutaciones o pérdidas focales en el número de copias de B2M, el gen que codifica la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I), lo que reduce la expresión del MHC de clase I.[34,38]
  • Se observan alteraciones genómicas que afectan genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[40]
    • Se encuentran mutaciones en STAT6 en cerca del 40 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[34,38]
    • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancias y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B contiene el gen JAK2, que activa la vía STAT.[41,42]
    • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca del 50 % al 60 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[34,38,43,44]
    • El gen IL4R exhibe mutaciones activadoras en un 20 % a un 30 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de actividad de la vía JAK-STAT.[34,38,40]
  • Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. Estas incluyen ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[34,38,41,42] Los genes que codifican reguladores inversos de la señalización de NF-kB (por ejemplo, TNFAIP3 y NFKBIE) muestran mutaciones inactivadoras en el linfoma mediastínico primario de células B.[34,38]
  • Otros genes que están mutados en el linfoma mediastínico primario de células B son ZNF217, XPO1 y EZH2.[34,38]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Linfoma linfoblástico

Características genómicas del linfoma linfoblástico

Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más del 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[45]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:

  • Las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 (también inducen señalización de la vía NOTCH), son frecuentes en la LLA-T.[46] En los casos de linfoma linfoblástico de células T también se observan mutaciones en NOTCH1 (60 % a 65 %) y FBXW7 (15 % a 25 %).[47-50]
  • El gen CDKN2A en el cromosoma 9p21 con frecuencia está alterado en la LLA-T y en el linfoma linfoblástico de células T; cerca de tres cuartos de los casos exhiben deleciones de este locus génico.[46,50]
  • La pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q se observa en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T.[50]
  • Las mutaciones en PTEN se observan en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T y en un porcentaje comparable de casos de linfoma linfoblástico de células T.[46,49,50]
  • Las mutaciones en KMT2D se observaron en cerca de un 10 % de los casos de linfoma linfoblástico de células T.[50] Otros genes relacionados con aspectos epigenéticos, que se encuentran mutados en la LLA-T son PHF6 y KMT2C.

En el caso de las alteraciones genómicas descritas antes, las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás confieran un pronóstico más favorable en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T, mientras que la pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q, las mutaciones en PTEN y las mutaciones en KMT2D quizás confieran un pronóstico más precario.[47-51] Por ejemplo, en un estudio se observó que la presencia de una mutación en KMT2D o PTEN se relacionó con un riesgo muy alto de recaída en pacientes con NOTCH1/FBXW7 natural, pero estas mutaciones no se relacionaron con un aumento del riesgo en pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7.[50] Se necesitan estudios con un gran número de pacientes para definir mejor los determinantes genómicos claves en el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico de células T.

Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son frecuentes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[52]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma linfoblástico infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Linfoma anaplásico de células grandes

Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[53]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más del 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca del 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM::ALK. El otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[54] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM::ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK se asocia solo a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 4.[55]

Cuadro 4. Variantes de translocaciones de ALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuenciaa
Fusión génicaLocalización de la pareja cromosómica Frecuencia de la fusión génica
aAdaptación de Tsuyama et al.[55]
NPM::ALK5q36.1Alrededor del 80 %
TPM3::ALK1p23 Alrededor del 15 %
ALO17::ALK17q25.3 Infrecuente
ATIC::ALK2q35 Infrecuente
CLTC::ALK17q23 Infrecuente
MSN::ALKXp11.1 Infrecuente
MYH9::ALK22q13.1 Infrecuente
TFG::ALK3q12.2 Infrecuente
TPM4::ALK19p13 Infrecuente
TRAF1::ALK9q33.2 Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[56] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[57] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[58-60]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[59] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[60]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes infantil, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

Linfoma folicular de tipo infantil

Características genómicas del linfoma folicular de tipo infantil

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2 y IRF4, lo que conlleva la expresión de IRF4/MUM1. Tampoco presenta reordenamientos de BCL6 ni MYC.[61] Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con una frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[62,63] Sin embargo, las mutaciones en MAP2K1, que son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta el 43 % de los casos de linfoma folicular de tipo infantil. Se han encontrado otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[64,65] También se han observado mutaciones en IRF8 y anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[28,62,66]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.

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Linfoma de Hodgkin

Características genómicas del linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico tiene una expresión génica y un perfil mutacional diferentes a las de los otros linfomas. La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, con el que comparte muchas características genómicas y citogenéticas.[1,2] La caracterización de las alteraciones genómicas para el linfoma de Hodgkin es un reto porque las células malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) representan solo un porcentaje pequeño de la masa tumoral general. Debido a este hallazgo, es necesario utilizar métodos especiales, como la microdisección de células de HRS o la separación celular por citometría de flujo antes de aplicar métodos de análisis molecular.[2,3] También es posible evaluar las alteraciones genómicas del linfoma de Hodgkin mediante el uso de métodos de secuenciación especiales dirigidos al DNA libre circulante (cfDNA) en la sangre periférica de los pacientes con linfoma de Hodgkin.[4]

Las alteraciones genómicas que se observan en el linfoma de Hodgkin se clasifican en varias categorías, como las alteraciones de evasión inmunitaria, las alteraciones de la vía JAK-STAT, las alteraciones que conducen a la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-ĸB) activadas; algunos ejemplos se mencionan a continuación:

  • Varias alteraciones genómicas contribuyen a la evasión inmunitaria del linfoma de Hodgkin.
    • En la mayoría de los casos del linfoma de Hodgkin, se observa una ganancia en el número de copias o amplificación del cromosoma 9p24.[5,6] Esta región contiene los genes que codifican los puntos de control inmunitario CD274 (codifica PD-L1) y PDCD1LG2 (codifica PD-L2). Estas alteraciones genómicas aumentan la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[5,6]
    • Las fusiones génicas que afectan el gen CIITA, el regulador transcripcional maestro de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, se observaron en un 15 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[7] Se encuentran alteraciones semejantes en el linfoma mediastínico primario de células B y estas conducen a la disminución de expresión de la proteína CIITA y la pérdida de expresión del MHC de clase II.[7,8]
    • Con frecuencia las células HRS exhiben disminución o carencia de la expresión de la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I) junto con una disminución de la expresión del MHC de clase I.[9] Las mutaciones inactivadoras en B2M, el gen que codifica la microglobulina ß2, son comunes en el linfoma de Hodgkin y conducen a una reducción de la expresión del MHC de clase I.[2,10] Las mutaciones inactivadoras en B2M son más frecuentes en el linfoma de Hodgkin negativo para el virus de Epstein-Barr (VEB) que en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB,[2] lo que explica las tasas más altas de expresión de microglobulina ß2 y MHC de clase I en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB en comparación con el linfoma de Hodgkin negativo para VEB.[9]
  • Se observan alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin.[3] Los genes de la vía JAK-STAT en los que se han notificado alteraciones genómicas son:
    • SOCS1, un regulador negativo de la señalización de JAK-STAT, presenta inactivación por mutaciones en un 60 % a un 70 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[3] En un estudio del linfoma de Hodgkin pediátrico en el que se utilizó cfDNA obtenido antes del tratamiento, el gen mutado más frecuente fue SOCS1, que presentó mutaciones en el 60 % de todos los casos y en cerca del 80 % de los casos en los que se detectó alteraciones genómicas en el cfDNA.[11]
    • Las mutaciones activadoras en STAT6 que se presentan en puntos de gran actividad del dominio de unión al DNA, se observan en cerca del 30 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,3]
    • La región del cromosoma 9p que contiene los genes CD274 y PDCD1LG2, y la cual exhibe ganancias y amplificaciones en el linfoma de Hodgkin, también contiene al gen JAK2.[2,3,12] Se cree que la ganancia o amplificación del cromosoma 9p intensifica la vía de señalización JAK-STAT.[12]
    • Las mutaciones inactivadoras en PTPN1, una fosfatasa que inhibe la vía de señalización JAK-STAT, se observaron en cerca del 20 % de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,13]
    • También se han notificado mutaciones en otros genes que afectan la vía de señalización JAK-STAT, como JAK1, STAT3, STAT5B y CSF2RB.[2,3]
  • Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma de Hodgkin.
    • El gen REL en el cromosoma 2p16.1 exhibe ganancia genómica o amplificación en cerca de un tercio de los casos de linfoma de Hodgkin.[2,14]
    • El linfoma de Hodgkin positivo para VEB expresa la proteína latente de membrana 1 de VEB (LMP1) en la superficie celular. Esta proteína actúa como un receptor activado constitutivamente de la familia de receptores FNT y activa la vía de señalización NF-ĸB.[15]
    • Las mutaciones inactivadoras en genes que inhiben la señalización de la vía NF-ĸB, como TNFAIP3, NFKBIA y NFKBIE son comunes en el linfoma de Hodgkin. La inactivación de los productos génicos de estos genes conduce a la activación de la vía NF-ĸB. El gen TNFAIP3 es el inhibidor de la vía de señalización NF-ĸB que más se altera. Las alteraciones que causan pérdida del funcionamiento derivan de mutaciones o pérdidas focales de 6q23.3 o de uno de los brazos de 6q.[2,16] Las alteraciones genómicas en TNFAIP3 son mucho más comunes en el linfoma de Hodgkin negativo para VEB que en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB, lo que indica que la expresión de LMP1 en el linfoma de Hodgkin positivo para VEB no causa una pérdida del funcionamiento de TNFAIP3.[2,16]
  • Otros genes mutados en el linfoma de Hodgkin son XPO1, RBM38, ACTB, ARID1A y GNA13.[2-4]
  • El linfoma de Hodgkin se deriva de una célula B progenitora y las células de HRS, por lo general, no expresan antígenos de superficie de células B. Las células de HRS presentan reordenamientos génicos de la cadena ligera y la cadena pesada V de las inmunoglobulinas (Ig), los cuales son característicos de las células B.[17,18] Aunque los genes Ig sufran reordenamientos en las células de HRS, estos son improductivos y no expresan receptores de células B.

Características genómicas del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Las células de predominio linfocítico (LP) del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen características genómicas distintivas en comparación con las células de HRS del linfoma de Hodgkin. Así como sucede en el linfoma de Hodgkin, el bajo porcentaje de células malignas dentro de la masa tumoral complica la caracterización genómica.

  • Las células LP expresan antígenos de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22, y CD79A) y factores de transcripción de células B (por ejemplo, OCT2 y BOB1).[19,20]
  • La expresión de Bcl-6 y la presencia de hipermutaciones somáticas en la región variable de los genes de reordenamiento de la cadena pesada de Ig apuntan a que las células LP derivan del centro germinal.[21,22]
  • La expresión de IgD connota un tipo distinto de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular que se asocia a una muy alta proporción hombre:mujer (>10:1).[23,24] En una evaluación de la especificidad antigénica del receptor de células B en los casos de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular positivos para IgD, se halló que en 7 de 8 casos (6 de 8 pacientes en edad ≤18 años) el receptor de células B reconoció la RNA– polimerasa dirigida por DNA (RpoC) de la Moraxella catarrhalis.[25] Se observó en estos pacientes una cantidad alta de anticuerpos séricos anti-RpoC de IgG1 con restricción de cadena ligera. Además, MID/hag es un superantígeno que expresa la M. catarrhalis que se une al dominio Fc de IgD y activa las células B positivas para IgD. Estas observaciones justifican la función de la M. catarrhalis en la investigación y tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular positivo para IgD.
  • El análisis genómico del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se restringe a una cantidad pequeña de pacientes y se usan análisis de genes para evaluar muestras microdisectadas que contienen células LP. Los genes mutados recurrentes son SOCS1 (inhibidor de la vía de señalización JAK-STAT), DUSP2 (fosfatasa de especificidad dual que es un regulador negativo de la vía de la cinasa MAP), JUNB (factor de transcripción de la familia de la proteína 1 activadora) y SGK1 (serina- treonina– cinasa).[26-28]

Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil.

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Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma y los ependimomas.

A continuación se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación del 2016 se incorporan las características genómicas además de las histológicas, e incluye muchos cambios a la clasificación anterior de la OMS que data de 2007.[1] De gran interés para los cánceres de encéfalo en los niños es la entidad nueva llamada glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (GPID) con la mutación H3 K27M y otros gliomas de línea media de grado alto con la mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma positivo para una fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos

Características moleculares de los gliomas de grado bajo

Astrocitomas pilocítico y difuso

Las alteraciones genómicas que acarrean la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.

Alteraciones BRAF-KIAA1549

En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, con una frecuencia inferior en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12]

En un informe, la presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en niños sometidos a resección incompleta de un glioma de grado bajo.[11] Sin embargo, otros factores quizás modifiquen la repercusión de la mutación en BRAF, entre ellos, una deleción en CDKN2A, la ganancia del cromosoma 7 y la ubicación del tumor.[13]; [14][Nivel de evidencia C2] En niños es infrecuente que un glioma de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se convierta en un glioma de grado alto.[15]

La activación de BRAF por efecto de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en niños con otros tipos de gliomas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11] En los astrocitomas pilocíticos también se observan otras alteraciones genómicas más infrecuentes que activan la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RAS y la mutación puntual BRAFV600E).[3,5,6,16]

Mutación BRAFV600E

La mutación puntual BRAFV600E en ocasiones se observa en el astrocitoma pilocítico; además, se identifica en niños con gliomas de grado bajo no pilocíticos (como el ganglioglioma y [17] el ganglioglioma desmoplásico infantil), y en cerca de dos tercios de los xantroastrocitomas pleomórficos.[18-20]

En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:

  • En una serie retrospectiva de más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores exhibían una mutación BRAFV600E. La tasa de SSP a 10 años fue de 27 % en los casos con mutación BRAFV600E, en comparación con 60 % en los casos cuyos tumores no albergaban esa mutación. Otros factores relacionados con este pronóstico precario fueron una resección subtotal y una deleción en CDKN2A.[21] Se observó recidiva en un tercio de estos casos, incluso en los pacientes sometidos a una resección macroscópica total, lo que indica que los tumores con la mutación BRAFV600E presentan un fenotipo más invasivo que otras variantes de gliomas de grado bajo.
  • En un análisis similar, se encontró una SSP a 5 años de 22 % en niños con astrocitoma diencefálico de grado bajo con una mutación BRAFV600E en comparación con una tasa de SSP de 52 % en niños que exhibían un BRAF natural.[22][Nivel de evidencia C2]
  • La frecuencia de la mutación BRAFV600E fue significativamente superior en niños con glioma de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) en comparación con la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[15]
Otras mutaciones

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1 y en PTPN11, así como genes de fusión de NTRK2.[23] En niños con astrocitomas difusos de grado II, las alteraciones más comunes notificadas (hasta 53 % de los tumores) son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]

Gliomas angiocéntricos

Estos tumores por lo general aparecen en niños y adultos jóvenes como tumores cerebrales que se manifiestan al inicio con crisis convulsivas.[1]

En dos informes de 2016, se encontró que hay alteraciones en el gen MYB en casi todos los casos de glioma angiocéntrico; en los casos en que fue posible hacer una prueba para determinar el compañero de fusión, se observó que el gen compañero de fusión más frecuente era QKI.[26,27] Si bien, los gliomas angiocéntricos más a menudo se presentan en la zona supratentorial, también se han notificado gliomas angiocéntricos de tronco encefálico con fusiones MYB-QKI.[28,29]

Astroblastomas

Los astroblastomas se definen según la histología como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. El diagnóstico de astroblastomas suele hacerse en niños y adultos jóvenes.[1]

En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:

  • En un informe, se detalló una clasificación molecular de los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y se descubrió una entidad nueva llamada tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (CNS HGNET-MN1) que se caracterizó por la presencia de fusiones génicas que afectan el gen MN1.[30] La mayoría de los tumores con diagnóstico histológico de astroblastoma (16 de 23) pertenecen a esta entidad definida por sus características moleculares.
  • En un informe de 27 casos de astroblastomas definidos por sus características histológicas, se encontraron 10 casos con reordenamientos de MN1, 7 casos con reordenamientos de BRAF y 2 casos con reordenamientos de RELA.[31] En el análisis de matriz de metilación, se observó que los casos con reordenamientos de MN1 se agruparon con los casos de CNS HGNET-MN1, los casos con mutación en BRAF se agruparon con los de xantroastrocitomas pleomórficos y los casos con RELA se agruparon con los ependimomas.
  • En la evaluación genómica de 8 casos de astroblastomas, se detectaron 4 casos con alteraciones en MN1. Entre los 4 casos restantes, 2 tenían alteraciones genómicas compatibles con un glioma de grado alto y 2 casos no pudieron ser clasificados a partir de sus características moleculares.[32]
  • En un estudio, se caracterizaron 8 casos de astroblastoma. Se observaron reordenamientos de MN1 en los 5 casos sometidos a hibridación fluorescente in situ.[33]

Este informe indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por estudio genómico, los astroblastomas con fusiones MN1 son un subtipo diferenciado de los casos con diagnóstico histológico.[34]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los niños con gliomas de grado bajo asociados con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) a menudo tienen tumores en la vía óptica de los que no se obtienen biopsias. En una serie de pacientes pediátricos (n = 17; mediana de edad, 10 años) con gliomas de grado bajo asociados a NF1 en quienes se obtuvo tejido que se sometió a secuenciación de exoma completo se encontró que el número de mutaciones fue muy bajo (mediana, 6 por caso).[35] Se observaron mutaciones de la línea germinal en NF1 en 88 % de los pacientes, mientras que la alteración somática más común fue la pérdida de la heterocigosis de NF1, además un número pequeño de casos presentó mutaciones inactivadoras en el segundo alelo de NF1. Se observó pérdida de CDKN2A en 1 de 17 pacientes (6 %). No se observaron alteraciones en TP53 ni ATRX en 17 pacientes pediátricos con gliomas de grado bajo asociado a NF1. Las alteraciones genómicas activadoras en BRAF son infrecuentes en los astrocitomas pilocíticos y otros gliomas de grado bajo en niños con NF1.[9,35]

Esclerosis tuberosa

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tienen una mutación de la línea germinal en uno de los dos genes de la esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). Cualquiera de estas mutaciones produce sobreexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de padecer astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. Debido a que la activación de mTOR promueve la formación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes, los inhibidores de TOR son fármacos activos que producen regresión tumoral en niños con este tipo de tumor.[36]

Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar Tratamiento de los astrocitomas infantiles.

Tumores astrocíticos difusos

Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M [grado IV]).

Astrocitomas difusos

Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1 (principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina cinasa),[25,27] las alteraciones en BRAF, las mutaciones en NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones en IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitomas difusos, pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos, y cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,37]

Astrocitomas anaplásicos y glioblastoma

Características moleculares de los gliomas de grado alto

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en especial el glioblastoma multiforme, son diferentes de los gliomas en adultos.[37-40]

Subgrupos definidos mediante los patrones de metilación del DNA

A partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA), los gliomas infantiles de grado bajo se separan en subgrupos específicos que exhiben alteraciones características, como ganancias o pérdidas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas dentro del tumor.[41-43] Los subtipos más característicos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en los genes de las histonas; en conjunto, estos representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto.[43]

Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se descubrieron a partir de los patrones de metilación de su DNA y exhiben las siguientes características moleculares y clínicas específicas:[43]

  1. Mutaciones K27 en histonas: mutaciones K27 en H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, rara vez, HIST1H3C). Los casos con una mutación K27 en histonas se presentan sobre todo a mediados de la infancia (mediana de edad, 10 años), surgen casi exclusivamente en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y acarrean un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la OMS, estos tipos de cáncer se agrupan en una sola entidad llamada glioma difuso de la línea media con mutación H3K27M, aunque hay diferencias clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones en H3.3 y en H3.1, como se describe más adelante.[1] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas que permiten confirmar la presencia de K27M.
    • H3.3K27M. Los casos del subtipo H3.3K27M surgen por toda la línea media y la protuberancia: representan cerca del 60 % de los casos en estos sitios, y por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[43] El pronóstico de los pacientes del subtipo H3.3K27M es muy precario, la mediana de supervivencia es de menos de 1 año y la supervivencia a 2 años es inferior al 5 %.[43] En los pacientes con el subtipo tipo H3.3K27M a menudo se observa diseminación por las leptomeninges.[44]
    • H3.1K27M. Los casos del subtipo H3.1K27M son casi 5 veces menos frecuentes que los casos del subtipo H3.3K27M. Surgen en primer lugar en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos del subtipo H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos del subtipo H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se identifican en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos del subtipo H3.1K27M.[43,45,46]
    • H3.2K27M. Excepcionalmente, hay casos en los que también se encuentran mutaciones K27M en H3.2 (subtipo HIST2H3C).[43]
  2. Mutación G34 en H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 aparece cuando se presentan mutaciones de la glicina 34 por arginina o valina (G34R/V) en H3.3.[41,42] Este subtipo se presenta en niños mayores y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge casi exclusivamente en la corteza cerebral.[41,42] Los casos del subtipo H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX (95 % y 84 % de los casos, respectivamente, en una serie numerosa), y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. En una serie de 95 pacientes con el subtipo H3.3G34, el 44 % también tenía una mutación en PDGFRA identificada en el momento del diagnóstico, y el 81 % tenía mutaciones en PDGFRA identificadas en el momento de la recidiva.[47]

    Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[48] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[42] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos de glioma infantil de grado alto, y aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único que exhibe tasas de metilación de MGMT que exceden un 20 %.[43]

  3. Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan una proporción baja de los gliomas infantiles de grado alto (cerca de un 5 %). Los pacientes con un glioma infantil de grado alto cuyos tumores exhiben mutaciones en IDH1 casi siempre son adolescentes mayores (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[43] Los casos con mutaciones en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT, y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[41,42] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes pediátricos con glioblastoma multiforme; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años superan el 60 % para los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a un 20 % para los pacientes con IDH1 de tipo natural.[43]
  4. Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Alrededor de un 10 % de los gliomas infantiles de grado alto exhiben patrones de metilación del DNA que son similares a los del XAP.[42] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAFV600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor del 50 % de supervivencia a 5 años).[43,48]
  5. Tumor similar al glioma de grado bajo. Un subconjunto pequeño de tumores de encéfalo en niños exhiben características histológicas compatibles con un glioma de grado alto, pero su perfil de metilación se parece al de los gliomas de grado bajo.[42,43] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); se identificaron 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme en el grupo de tumores similares al glioma de grado bajo.[43] El pronóstico para estos pacientes es mucho más favorable que para otros subtipos de gliomas infantiles de grado alto.[48] Consultar más adelante en este sumario la información adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes.
  6. Astrocitoma pilocítico con anaplasia. Esta entidad se incluyó en la clasificación de 2016 de la OMS para describir tumores con características histológicas del astrocitoma pilocítico, aumento de la actividad mitótica y elementos adicionales de grado alto. En una publicación más reciente, se describió una cohorte de 83 casos con este tipo histológico (llamado astrocitoma anaplásico con características piloides) que comparten un perfil de metilación DNA común, diferente al perfil del resto de gliomas. Estos tumores son más comunes en adultos (mediana de edad, 41 años), y albergan deleciones frecuentes en CDKN2A/B, alteraciones de la vía MAPK (más a menudo en el gen NF1), y mutaciones o deleciones de ATRX. Su curso clínico es intermedio entre el astrocitoma pilocítico y el glioblastoma con IDH natural.[49]
Otras mutaciones

Los pacientes con glioma de grado alto y glioblastoma multiforme infantil cuyos tumores carecen de las mutaciones en histonas y IDH1 representan cerca de un 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[43,50] Este corresponde a un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[41,42] las tasas de metilación del promotor de MGMT son bajas en este grupo.[50] En un informe se dividió este grupo en tres subtipos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación en MYCN acarrea el pronóstico más precario, mientras que el subtipo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR acarrea el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó a partir de la amplificación de PDGFRA.[50]

Gliomas de grado alto en lactantes

Los lactantes y niños pequeños con gliomas de grado alto tienen tumores que exhiben características moleculares diferenciadoras en comparación con los tumores de niños mayores y adultos con gliomas de grado alto. Una indicación de esta diferencia se observó mediante el uso de análisis de metilación del DNA en tumores pediátricos de grado alto en el que se encontró que cerca de un 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioma de grado alto tenía tumores con patrones de metilación muy similares a los de los gliomas de grado bajo.[43] En este grupo definido a partir de una matriz de metilación, 10 de 16 lactantes (menores de 1 año) tenían un glioma de grado alto.[43] La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes en este informe, diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad, superó el 60 %, mientras que la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes de 1 a 3 años de edad y mayores fue menor del 20 %.

En dos estudios que evaluaron las características moleculares de los gliomas de grado alto en lactantes y niños pequeños, se definió la naturaleza distintiva de los tumores que surgen en niños menores de 1 año de edad. Un hallazgo clave de estos estudios fue la importancia de las fusiones génicas que afectan a las tirosinas cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 y ROS1) en los pacientes de este grupo etario. En ambos estudios, también, se halló que los lactantes con gliomas de grado alto cuyos tumores expresaron estas fusiones génicas tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas que las de los niños mayores con gliomas de grado alto.[51,52]

En el primer estudio, se presentaron datos de 118 niños menores de 1 año de edad con glioma de grado bajo o glioma de grado alto de quienes se contaba con tejido tumoral para la caracterización genómica.[51] Cerca del 75 % de los casos se clasificaron como de grado bajo, pero la poca utilidad de la clasificación histológica en este grupo de edad se reflejó en una tasa de SG relativamente baja en la cohorte de grado bajo (71 %) y una supervivencia relativamente favorable en la cohorte de grado alto (55 %). Las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos. La caracterización genómica permite dividir la población de lactantes con glioma en los siguientes 3 grupos, el primero incluyó a pacientes con gliomas de grado alto:

  • Los tumores del grupo 1 están determinados por receptores de tirosina cinasa y en su mayoría son de grado alto (83 %). Estos tumores albergan lesiones en ALK, ROS1, NTRK y MET. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 3 meses, y las tasas de SG se acercan al 60 %.
  • Los tumores del grupo 2 están determinados por RAS/MAPK, todos son gliomas hemisféricos de grado bajo, lo que representa un cuarto de los gliomas hemisféricos en lactantes. La alteración más común es la mutación BRAFV600E, seguida de alteraciones en FGFR1 y fusiones de BRAF. En este grupo, la mediana de edad en el momento de la presentación inicial es de 8 meses y su pronóstico es el más favorable de todos (tasa de SG a 10 años, 93 %).
  • Los tumores del grupo 3 están determinados por RAS/MAPK, su tipo histológico es de grado bajo y el sitio de origen es la línea media (alrededor del 80 % gliomas de vía óptica y de hipotálamo). La mayoría de los tumores del grupo 3 exhiben fusiones de BRAF o mutaciones BRAFV600E. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 7,5 años. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años es de cerca del 20 %, y la tasa de SG a los 10 años es de cerca del 50 % (muy inferior a la tasa de los gliomas de vía óptica e hipotálamo en niños >1 año).

El segundo estudio se enfocó en los tumores de niños menores de 4 años de edad con diagnóstico anatomopatológico de gliomas, astrocitomas o tumores glioneuronales de grados II, III, y IV según la clasificación de la OMS. Entre los 191 tumores que se estudiaron y cumplieron con los criterios de inclusión, 61 tuvieron perfiles de metilación congruentes con los subtipos de glioma que surgen en niños mayores (por ejemplo, IDH1, glioma difuso de línea media con mutación K27M, astrocitomas subependimarios de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, etc.). A los 130 casos restantes se les llamo grupo intrínseco y fueron el enfoque de caracterización molecular adicional:[52]

  • El grupo intrínseco incluyó a la mayoría de pacientes diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad (de 49 a 63 pacientes, 78 %) que tenían una mediana de edad de 7,2 meses. A menudo, los tumores son de localización hemisférica superficial, con compromiso frecuente de las meninges, de borde bien definido; y encéfalo normal adyacente.
  • El clasificador de metilación ubicó a la mayoría de estos casos en el subgrupo de ganglioglioma infantil desmoplásico/ astrocitoma infantil desmoplásico (GID/AID) o en el subgrupo de glioma hemisférico infantil.
  • Entre los 41 tumores del grupo intrínseco de los que se contaba con tejido para realizar un análisis génico y secuenciación de ARN, 25 tumores tuvieron fusiones de ALK (n = 10), NTRK1 (n = 2), NTRK2, (n = 2), NTRK3, (n = 8), ROS1 (n = 2) o MET (n = 1). Se observaron mutaciones en BRAF (n = 3) en los casos que obtuvieron puntuaciones altas para los subgrupos de GID/AID o similares a estos mediante matrices de metilación.
  • En los pacientes del grupo intrínseco, la tasa de supervivencia a 5 años fue más alta para los pacientes cuyos tumores tuvieron fusiones génicas en comparación con los pacientes cuyos tumores carecieron de estas (aproximadamente un 80 % vs. un 60 %, respectivamente); sin embargo, ambos grupos de pacientes tuvieron tasas de supervivencia más altas que las de los otros niños con gliomas de grado alto.
Glioma de grado alto secundario

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAFV600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor del 40 %) con gliomas de grado alto secundarios se observaron mutaciones BRAFV600E y el 57% de los casos (8 de 14) presentaron alteraciones de CDKN2A.[15]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los gliomas de grado alto a veces surgen en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), aunque los gliomas de grado bajo son mucho más comunes. Los tumores de grado alto casi siempre se presentan en adultos. La caracterización genómica de 23 pacientes con gliomas de grado alto asociados con NF1 (mediana de edad, 38,8 años; 5 pacientes menores de 18 años) demostró tasas más altas de mutaciones en comparación con los pacientes con NF1 que tenían gliomas de grado bajo (21,5 vs. 6 mutaciones, respectivamente).[35] La gran mayoría de los pacientes exhiben mutaciones germinales en NF1 con pérdida de heterocigosis o una mutación inactivadora en el segundo alelo de NF1. En contraste con los gliomas de grado bajo asociados con NF1, las alteraciones genómicas de los gliomas de grado alto fueron comunes (CDKN2A [58 %], ATRX [38 %] y TP53 [29 %]).[35]

Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar Tratamiento de los astrocitomas infantiles.

Tumores neuronales y glioneuronales mixtos

Características moleculares de los tumores neuronales y glioneuronales mixtos

Los tumores neuronales y glioneuronales mixtos por lo general son tumores de grado bajo, excepto los gangliogliomas anaplásicos de grado III. Los tipos histológicos considerados en la clasificación de la OMS de 2016 son los siguientes:[1]

  • Tumor neuroepitelial disembrioplásico.
  • Gangliocitoma.
  • Ganglioglioma.
  • Ganglioglioma anaplásico.
  • Gangliocitoma displásico cerebeloso (enfermedad de Lhermitte-Duclos).
  • Ganglioglioma y astrocitoma infantil desmoplásico.
  • Tumor glioneuronal papilar.
  • Tumor glioneuronal formador de rosetas.
  • Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso.
  • Neurocitoma central.
  • Neurocitoma extraventricular.
  • Liponeurocitoma cerebeloso.
  • Paraganglioma.
Tumor neuroepitelial disembrioplásico

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico durante la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[53] El lóbulo temporal es la ubicación más común y suele producir una epilepsia farmacorresistente.[54,55]

En 60 a 80 % de los TNED se han encontrado alteraciones de FGFR1, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras en FGFR1, duplicación interna en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[27,56,57] Las mutaciones en BRAF son infrecuentes en los TNED.

Tumor neuroepitelial disembrioplásico del septum pellucidum

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) septal por lo general produce síntomas de hidrocefalia obstructiva.[58,59] La evolución clínica del TNED septal es lenta, y la mayoría de los tumores no exigen tratamiento diferente a la cirugía. En una serie de una sola institución en la que también se incorporaron otros casos publicados, se determinó una mediana de edad de presentación en la adolescencia.[60]

Las mutaciones que son frecuentes en los gliomas de grado bajo (por ejemplo, BRAFV600E) y en los TNED corticales (mutaciones en FGFR1) son infrecuentes en los TNED septales.[59-61] En cambio, las mutaciones del residuo K385 en PDGFRA son características de la mayoría de los casos de TNED septal.

En un informe de la caracterización molecular de 18 casos de TNED septal se observó que 14 de ellos exhibían una mutación en PDGFRA, todas eran mutaciones en el residuo K385, excepto un caso,[60] este residuo corresponde a la región extracelular de PDGFRA encargada de la interacción entre receptores, la cual es necesaria para que se produzca la dimerización y la activación después de la unión de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Entre los otros 4 casos, 3 exhibían mutaciones en FGFR1 conforme a lo observado en los TNED corticales. En otro informe se observaron mutaciones en el residuo K385 de PDGFRA en 4 casos de TNED septal.[61] En conjunto, los dos informes indican que el TNED septal es una entidad propia caracterizada por una ubicación anatómica típica, y en la mayoría de los casos por una mutación en PDGFRA. También se notificó que hay tumores glioneuronales de grado bajo con una mutación del residuo K385 de PDGFRA que surgen en el cuerpo calloso y en la sustancia blanca periventricular del ventrículo lateral, lo que llevó a plantear que el tumor glioneuronal mixoide, con mutación p.K385 en PDGFRA debe considerarse como una entidad tumoral propia del sistema nervioso central (SNC).[62]

Ganglioglioma

El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Lo más frecuente es que aparezca en la corteza cerebral y produzca convulsiones, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[54,63]

El tema unificador en la patogenia molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[27,64] En cerca de 50 % de los casos de ganglioglioma se observan alteraciones en BRAF, la más común es la alteración V600E; sin embargo, también se han observado otras mutaciones en BRAF y fusiones génicas. En los casos de ganglioglioma, otros genes con alteraciones menos frecuentes son KRAS, FGFR1/2, RAF1, NTRK2 y NF1.[27,64]

Astrocitoma infantil desmoplásico y ganglioglioma infantil desmoplásico

El astrocitoma infantil desmoplásico (AID) y el ganglioglioma infantil desmoplásico (GID) son más frecuentes durante el primer año de vida y su apariencia característica en las imágenes es de un nódulo sólido contrastado que exhibe un componente quístico grande.[65,66] El GID es más común que el AID,[65] y en el análisis de matriz de metilación ambos diagnósticos se agrupan en uno solo.[67] A menudo, el desenlace de supervivencia es favorable cuando se hace la extirpación quirúrgica.[65]

Las alteraciones genómicas más comunes en el AID y el GID son las mutaciones en BRAF que afectan V600; con menos frecuencia se observan fusiones génicas de los genes de cinasas.

  • Entre 16 casos de AID y GID confirmados mediante análisis histológico y de perfil de metilación del DNA, se identificaron mutaciones en BRAF en 7 casos (43,8 %): 4 mutaciones BRAFV600E y 3 mutaciones BRAFV600D. Otro caso tenía una fusión EML4-ALK. Se presentaron mutaciones en BRAF en 4 de 12 (25 %) casos de GID (3 de 4 casos con la mutación BRAFV600D) y en 3 de 4 (75 %) casos de AID (3 casos con la mutación BRAFV600E).
  • En un estudio de 7 casos de GID se identificaron alteraciones en la vía MAPK en 4 casos (57 %).[68] Entre ellas, 3 alteraciones afectaban el gen BRAF (V600E, V600D y una inserción o deleción en V600) y otra correspondía a una fusión en el marco de lectura TPM3-NTRK1. Cabe aclarar que la frecuencia de variantes alélicas fue baja (8–27 %), lo que indica que el GID se caracteriza por un componente no neoplásico abundante que se traduce en frecuencias bajas de alelos con mutaciones clonales oncoiniciadoras.
  • En otro informe también se identificó la mutación BRAFV600D en un caso de GID.[69] Debido a que la mutación V600D es mucho menos frecuente que la mutación V600E en otros tipos de cáncer, la detección de esta mutación en varios casos de GID indica una relación con esta enfermedad.
Tumor glioneuronal papilar

El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[1] La mediana de edad de la presentación inicial está entre los 20 y 25 años, pero también se ha observado en niños y adultos.

La alteración genómica principal del tumor glioneuronal papilar es una fusión génica SLC44A1-PRKCA que se vincula con la translocación t(9:17)(q31;q24).[70,71] En un estudio de 28 casos de tumor glioneuronal papilar diagnosticado por análisis histológico mediante matrices de metilación, 11 casos se agruparon según un tipo de metilación característica, y el resto de los casos presentaron diferentes perfiles de metilación propios de otras entidades tumorales. En el análisis molecular de los casos agrupados por la metilación característica, se encontró que todos exhibían la fusión génica SLC44A1-PRKCA, excepto un caso que tenía la fusión génica NOTCH1-PRKCA.[72] Esto indica que los métodos moleculares para detectar una fusión de PRKCA son menos susceptibles a producir una clasificación incorrecta durante el diagnóstico de un tumor glioneuronal papilar en comparación con los métodos morfológicos.

Tumor glioneuronal formador de rosetas

El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[73] El aspecto histológico clásico incluye un componente neuroglial y un componente neurocítico dispuesto en forma de rosetas o pseudorosetas perivasculares.[1] El desenlace de los pacientes con TGNR a menudo es favorable, compatible con la designación de grado I de la OMS.[73]

El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[73] En un estudio de 30 casos de TGNR se observaron puntos calientes de mutaciones en FGFR1 en todos los tumores analizados.[73] Además, también se observaron de manera simultánea mutaciones activadoras en PIK3CA en 19 de 30 casos (63 %). Las mutaciones de aminoácido o las mutaciones perjudiciales en NF1 se identificaron en 10 de 30 casos (33 %), y 7 tumores exhibieron mutaciones en FGFR1, PIK3CA y NF1. La presencia simultánea de mutaciones que activan las vías MAPK y PI3K produce un perfil mutacional característico del TGNR que lo diferencia de los tumores astrocíticos y glioneuronales.

Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso

El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (TGLD) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por realce leptomeníngeo en las imágenes por resonancia magnética (IRM), por lo general este tumor afecta la fosa posterior, la región del tronco encefálico o la médula espinal.[74] Cuando hay lesiones intraparenquimatosas, estas suelen afectar la médula espinal;[74] además, se han notificado tumores glioneuronales intramedulares localizados sin diseminación leptomeníngea con características histomorfológicas, inmunofenotípicas y genómicas similares a las del TGLD.[75]

El TGLD exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[74] Cabe señalar que muchos de los casos definidos por matrices se habían diagnosticado inicialmente como otra entidad (por ejemplo, tumor neuroectodérmico primitivo, astrocitoma pilocítico o astrocitoma anaplásico). Los pacientes con un TGLD de subtipo MC-1 recibieron el diagnóstico a una edad más temprana que los pacientes con TGLD de subtipo MC-2 (5 vs. 14 años, respectivamente). La tasa de supervivencia general a 5 años fue más alta para los pacientes con TGLD de subtipo MC-1 que para los pacientes con TGLD del subtipo MC-2 (100 vs. 43 %, respectivamente). Los hallazgos genómicos de los 30 TGLD definidos a partir de las matrices de metilación fueron los siguientes:

  • Los 30 casos exhibieron pérdida del cromosoma 1p, pero solo 6 de 17 TGLD del subtipo MC-1 casos presentaron ganancia adicional del cromosoma 1q, en comparación con todos los casos de TGLD del subtipo MC-2.[74] En un informe diferente se encontró que la ganancia del cromosoma 1q fue un factor de pronóstico adverso en los pacientes con TGLD (incluso en los casos con enfermedad localizada),[76] lo que es compatible con el desenlace inferior en los pacientes con TGLD del subtipo MC-2.
  • Las codeleciones de 1p/19q fueron más frecuentes en el grupo de TGLD del subtipo MC-1 (7 de 13, 54 %) que en el grupo de TGLD del subtipo MC-2 (2 de 13, 15 %). Al contrario del oligodendroglioma, no se encontraron mutaciones en IDH1 ni IDH2.[74]
  • La activación de la vía MAPK es común en los casos de TGLD.[74] Se encontró la fusión KIAA1549-BRAF en 11 de 15 casos de TGLD del subtipo MC-1 (65 %) y en 9 de 13 casos de TGLD del subtipo MC-2 (69 %). En dos casos se encontraron fusiones que afectaron NTRK1/2/3, y en otro caso se encontró una fusión TRIM33-RAF1.
Neurocitoma extraventricular

Desde el punto de vista histológico, el neurocitoma extraventricular se parece al neurocitoma central, se compone de células uniformes pequeñas con diferenciación neuronal, pero surge en el parénquima cerebral en lugar del sistema ventricular.[1] Este tumor se presenta en niños y adultos.

En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[77] Entre los casos clasificados como neurocitomas extraventriculares a partir del perfil de metilación, y en los que se logró establecer una caracterización genómica, 11 de 15 (73 %) exhibió reordenamientos de genes de la familia FGFR, y la alteración más frecuente fue FGFR1-TACC1.[77]

Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M (incluye los gliomas pontinos intrínsecos difusos)

La categoría del glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID); la mayoría de los datos provienen de experiencias con GPID. Esta categoría también incluye los gliomas que tienen una mutación H3 K27M y surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo.

Características genómicas del glioma de tronco encefálico

Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (GPID) difieren de muchos otros gliomas infantiles de grado alto del cerebro y de los gliomas de grado alto en adultos.[78] En vista de que las características moleculares y clínicas de los GPID concuerdan con las de otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación específica H3 K27M en la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B e HIST1H3C), la Organización Mundial de la Salud agrupó estos tumores en una sola entidad, que se llama glioma de línea media difuso, con mutación H3 K27M.[1]

En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M. La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16).[79] En otro estudio de 202 niños con glioblastoma, 68 de los tumores eran de línea media (en su mayoría talámicos) y presentaron la mutación H3 K27M. La SG a 5 años para este grupo fue solo de 5 %, que fue significativamente más baja en comparación con las tasas de supervivencia para el resto de los pacientes del estudio.[42]

Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el GPID se encuentran las siguientes:

  • Genes de la histona H3. Cerca de 80 % de los tumores de GPID presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C).[45,46,80-82] Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas cerebrales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[45,46,80-83]

    En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del GPID.[84]

    Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).[85]

  • Gen ACVR1. Cerca de 20 % de los casos de GPID tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[45,46,81,82]
  • Amplificación del receptor tirosina cinasa. La amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros genes de receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[86,87]

    En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el GPID.[84]

  • Deleción de TP53. Con frecuencia, los tumores GPID exhiben deleción del gen P53 en el cromosoma 17p.[87] Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores GPID; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3.[45,46,81,82,88] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[45]

El perfil de expresión génica de los GPID difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[87] La metilación del promotor de metilación O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa con poca frecuencia en los tumores infantiles con la mutación H3 K27M;[42] esto explica la ausencia de eficacia de la temozolomida cuando se utilizó para tratar a pacientes de GPID.[89]

(Para obtener más información sobre las características genéticas de los gliomas de grado bajo, consultar la sección sobre Alteraciones genómicas en el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Para obtener información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil.

Tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central

Genes SMARCB1 y SMARCA4

El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[90] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso en las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[90] El SMARCB1 es un componente de un complejo de reestructuración de la cromatina de SWItch y sacarosa no fermentable (SWI/SNF).[91]

Los casos raros de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones somáticas o germinales en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[92-94]

Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[92-94] La pérdida de tinción de SMARCB1 o SMARCA4 es un marcador que define el TTRA.

En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[1]

A pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 y SMARCA4,[95-97] se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico.[98-100] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del DNA para 150 TTRA y matrices de expresión génica para 67 TTRA:[99]

  • TTRA TYR. Este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron sobre todo infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y exhibían pérdida del cromosoma 22q.[99] En los pacientes que tenían TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[101] En una serie prospectiva del European Rhabdoid Registry (EU-RHAB), se observó que los pacientes de 1 año o más con una designación de subgrupo TTRA TYR presentaban una tasa de SG a 5 años del 71 %, mientras que aquellos menores de 1 año con una designación diferente a la de un subgrupo TYR tuvieron una tasa de supervivencia muy precaria.[102]
  • TTRA SHH. Este subconjunto representó cerca del 40 % de los casos y se caracterizó por una expresión alta de los genes de la vía del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Si bien la mayoría de los casos se manifestaron antes de los 2 años de edad, alrededor de un tercio de los casos se presentó entre los 2 y los 5 años.[99] En los pacientes con TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[101]
  • TTRA MYC. Este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por una expresión alta de MYC. Los casos de TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Si bien la mayoría de los casos de TTRA MYC se presentaron a los 5 años de edad, el TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a la edad de 6 años o más. Las deleciones focales en SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[99] En los pacientes con TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[101]

El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[101] Para obtener más información, consultar la sección Tumor neuroepitelial cribiforme.

Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones germinales en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes con TTRA.[90,103] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones germinales en SMARCB1.[104] Los niños con alteraciones germinales en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 meses vs 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores multifocales sincrónicos en el cuadro clínico inicial.[104] Se encontró que uno de los progenitores era portador de una anomalía germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones germinales y que 4 de los progenitores portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[104] Esto indica que los TTRA exhiben un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta.

También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[104,105] Se recomiendan exámenes de detección de mutaciones germinales en SMARCB1 a los niños con diagnóstico de TTRA para proporcionar asesoramiento a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA del niño.[104] Se han indicado recomendaciones preliminares para la evaluación genética y los posteriores exámenes de detección de los portadores de mutaciones no afectados (incluso los padres y los hermanos y hermanas del paciente afectado) y es probable que evolucionen a medida que mejore la comprensión de la predisposición al tumor rabdoide.[106] En los pacientes con una predisposición a TTRA quizás la IRM de cuerpo entero ayude a detectar tumores rabdoides sincrónicos fuera del SNC.

La pérdida de la expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica, porque esta pérdida crea una dependencia de la actividad de EZH2 por parte de las células cancerosas.[107] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 presentando inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[108,109] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[110] Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante.

Para obtener información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Meduloblastomas

Subtipos moleculares del meduloblastoma

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[111-134] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. En la clasificación de 2021 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el subgrupo SHH se dividió en 2 grupos en función del estado de TP53. El grupo 3 y el grupo 4, que requieren un análisis de metilación para una separación fiable, se combinaron en meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH. Debido a que en los estudios realizados la terminología de los grupos 3 y 4 se utilizó de manera amplia y se sigue usando en los estudios en curso y planificados, esta nomenclatura se mantendrá a lo largo del análisis clínico en este sumario.[135,136]

Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten mutaciones genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[129] Sin embargo, los principales subtipos señalados antes se mantienen estables en los componentes primarios y metastásicos.[130,133]

Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[131-133]

Meduloblastoma con activación de WNT

Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[131] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[137] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico. En estudios recientes se demostró el valor del perfil de metilación para la identificación de los meduloblastomas con activación de WNT. Estos estudios incluyeron casos que no se hubiesen detectado mediante otros métodos vigentes (por ejemplo, prueba inmunohistoquímica de betacatenina, análisis de mutaciones en CTNNB1 y evaluación de monosomía 6).[138]

Se observan mutaciones en CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[132] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en el 80 % al 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor del 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[131,137]

El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[139] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[126,140-142]

Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural

Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[131] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[137]

Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[143] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).

Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[144,145] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[145] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.

Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:

  • El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años, que se llama SHH-α, exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2, y es frecuente que exhiba mutaciones en TP53 de manera simultánea con una de las amplificaciones.[131,133] Las mutaciones en PTCH1 se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las mutaciones en TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[133,146] Las mutaciones en los snRNA U1 se presentan en cerca del 25 % de los casos de meduloblastoma SSH-α e indican un pronóstico muy precario.[145]
  • Se han descrito dos subtipos de meduloblastomas SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[131] Uno de estos subtipos, que se llama SHH-β, es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[147] El segundo de estos subtipos, que se llama SSH-γ, exhibe enriquecimiento del tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y en SUFU.[133] Las mutaciones en SUFU casi no se ven en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[146]

    En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[147,148] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.

  • Un cuarto subtipo de SHH, que se llama SHH-δ, incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[131] Prácticamente todos los casos de meduloblastoma SHH-δ tienen la mutación r.A>3 en los snRNA U1 [145] y cerca del 90 % de los casos exhiben una mutación en el promotor de TERT.[131] También se observan mutaciones en PTCH1 y SMO en adultos con meduloblastoma SHH.

El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[131] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[149-153] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[131,146,154]

Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[127,146,154-157]

En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[135,136] Alrededor de un 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[156] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[156]

Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH

En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[131,137] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[120,133] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[131,132]

Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:

  • La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor del 15 % de los casos.[125,132]
  • La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de un 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[132]
  • Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
  • El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[125,132] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[158]

Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[133] Menos de un 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico.[131] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[127] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 70 %.[155,158]

Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[124,125,131,154] En un estudio, se observó que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[154]

Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[158] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:

  • La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 93 % en comparación con el 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
  • Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
  • El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor del 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la tasa de SSC a 5 años fue del 100 % en comparación con el 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
  • En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (tasa de SSC a 5 años, el 95 % de los pacientes con 2 o más vs. el 59 % de los pacientes con 1 o menos).

Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[131,132,157,159,160] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[124,137,146,161]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[125,127] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[125,127]

Para obtener información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoide rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] Este cambio se originó al reconocer que muchos tumores antes clasificados como TNEP del SNC exhibían a menudo una amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS de 2016, se clasifican los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumores embrionarios del SNC, SAI, y se reconoce que en futuras ediciones de esta clasificación de la OMS es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de las lesiones genómicas que las caracterizan.

Subtipos moleculares de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto).[30,162] Esta observación destaca la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores de acuerdo con las características biológicas.

Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

  • Tumor neuroepitelial cribiforme. Este subtipo, que representa menos del 50 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, es un tumor no rabdoide que se presenta en las proximidades de cualquiera de los ventrículos (tercer, cuarto o laterales). Se caracteriza por presentar cordones y cintas cribiformes y exhibe la pérdida de expresión nuclear de SMARCB1. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 20 meses. Este tumor se presenta con más frecuencia en los hombres, con una proporción hombre-mujer de 1,5 a 1.[101]
  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR). Este subtipo, que representa hasta el 20 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, abarca los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastomas o meduloepiteliomas.[30,163] Los ETMR se presentan con mayor frecuencia en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2-3 años), pero es posible que se presenten también en niños más grandes.[162-167]

    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[163,168,169] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue mutaciones bialélicas en DICER1.

  • Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC). Este tumor, que representa entre el 10 % y el 15 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, tal vez se presente en niños menores de 3 años, pero es más frecuente en niños más grandes. Este subtipo se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a un aumento de la expresión del factor de transcripción FOXR2.[30] El NB-FOXR2 del SNC se observa sobre todo en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[30,170] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[30] La expresión proteica de SOX10 y ANKRD55 detectada mediante inmunohistoquímica se ha propuesto como un potencial biomarcador para diferenciar los tumores NB-FOXR2 del SNC de otros tipos de tumores relacionados.[170]
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC). Este subtipo representa hasta el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por duplicaciones internas en tándem en BCOR,[30] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[171,172] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[30]

Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma se presentan con relativa frecuencia o se tratan a menudo como entidades separadas, entre ellos los siguientes:

  • Tumor de la familia de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC). Este subtipo de tumor representa entre el 2 % y el 4 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[30,162] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, la firma de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[30] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[30]
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC). Este subtipo representa entre el 1 % y el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[30,162] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[30] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[30] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS. En otros 2 informes en los que se examinaron 35 casos de astroblastomas definidos mediante análisis histológico se observó que 14 exhibían perfiles de metilación compatibles con HGNET-MN1 del SNC o alteraciones de MN1 identificadas por hibridación fluorescente in situ.[31,32]
  • Meduloepitelioma. El meduloepitelioma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un ETMR.[173,174] Los tumores de meduloepiteliomas son poco frecuentes y tienden a presentarse con más frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a presentarse a nivel supratentorial, sobre todo dentro de los ventrículos, pero también aparecen a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[173,174] El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[175,176]

Para obtener información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.

Pineoblastoma

Características genómicas del pineoblastoma

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:

  • El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales a entre el 5 % y el 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[177] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[178-180]
  • También se han notificado mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[181] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[181] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[181]

Para obtener información sobre el tratamiento del pineoblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.

Ependimomas

Subgrupos moleculares del ependimoma

En los estudios de caracterización molecular iniciales se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por una variedad exclusiva de alteraciones genómicas (consultar la Figura 5).[182-185]

Se añadió un nuevo ependimoma definido a nivel molecular a la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021: ependimoma medular con amplificación de MYCN. En la clasificación de 2021 se describió con más detalle los tumores ependimarios definidos por la localización anatómica y las características histológicas, pero no por la alteración molecular. Estos tumores se denominan ependimoma de fosa posterior (PF-EPN), ependimoma supratentorial (ST-EPN) y ependimoma medular (SP-EPN). Estos tumores contienen una alteración molecular exclusiva (sin clasificar), o bien su análisis molecular falló o no se obtuvo (sin especificar).[135]

  • Tumores infratentoriales.
    • Ependimoma de fosa posterior (PF-EPN).
    • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
    • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Tumores supratentoriales.
    • Ependimoma supratentorial (ST-EPN).
    • Ependimoma supratentorial positivo para fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA). Antes se denominaba ependimoma supratentorial positivo para fusiones de RELA (ST-EPN-RELA), pero se ha cambiado el nombre porque ZFTA es la nueva denominación de C11orf95 y ZFTA puede fusionarse con otro gen diferente a RELA.[186]
    • Ependimoma positivo para fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
  • Tumores de médula espinal.
    • Ependimoma medular (SP-EPN).
    • Ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN).
    • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).

El subependimoma (supratentorial, infratentorial o medular) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.

AmpliarGráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios.
Figure 5. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados mediante el perfil de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer Cell, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), with permission from Elsevier. Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): médula espinal; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía de 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión de YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión de RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).

Tumores infratentoriales
Ependimoma de fosa posterior A

El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[182,187]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[183]
  • Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para pacientes con ependimoma,[188] en alrededor del 25 % de los casos.[182,184,189]
  • Pérdida del cromosoma 6q, que se ha notificado como factor de pronóstico precario para los pacientes con PF-EPN-A, en el 8 % al 10 % de los casos.[190]
  • Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[182,183]
  • Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[191] La pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 se presenta por uno de los siguientes dos mecanismos:
    • Mutaciones recurrentes en EZHIP en el 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[192,193] La expresión de EZHIP (con mutación o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2 que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[193,194]
    • Mutaciones recurrentes en K27M en variantes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[195,196] A diferencia de los gliomas pontinos intrínseco difusos, las mutaciones en H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C) son más frecuentes que las mutaciones en H3.3 (H3F3A).[192] Las mutaciones en las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de EZHIP,[192] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.

En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[192] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.

Ependimoma de fosa posterior B

En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[182,187]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[184]
  • Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[182,184]
  • Retención de la trimetilación de H3 K27.[191]
  • La ganancia de 1q y la pérdida de 6q se producen en el PF-EPN-B, pero no se han notificado como factor pronóstico en este subgrupo (a diferencia del PF-EPN-A).[197]
Tumores supratentoriales
Ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA) es el tipo más numeroso de ependimoma supratentorial infantil que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[198,199] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-ZFTA se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[198,199] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[182]
  • Presencia de fusiones de ZFTA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[198]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica y casi ausencia de mutaciones recurrentes fuera de las fusiones ZFTA-RELA.[198]
  • Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[198]
  • Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[182]
  • El grado de concordancia fue elevado entre la prueba inmunohistoquímica del p65-RelA nuclear, la hibridación fluorescente in situ de ZFTA y RELA, y la clasificación según la metilación del DNA para definir el ST-EPN-ZFTA.[200]
  • La deleción homocigota de CDKN2A se ha relacionado con un pronóstico precario en pacientes con ependimoma positivo para fusiones de ZFTA.[201][Nivel de evidencia B4] La deleción de CDKN2A también se ha notificado como un evento secundario en el ependimoma recidivante.[202]
Ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[182]
  • Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[182,198]
  • Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[182]

Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de ZFTA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios. Se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[30,203]

Ependimoma medular con amplificación de MYCN

El ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN) es poco frecuente; solo se han notificado 27 casos.[204-207]

  • La mediana de edad en el momento de la presentación es de 31 años (intervalo, 12–56 años).
  • Se presenta un alto nivel de amplificación de MYCN en el momento deldiagnóstico y en la recaída.
  • SP-EPN-MYCN tiene un perfil de metilación único en comparación con otros ependimomas de la médula espinal, con amplificación de MYCN parecida a la del glioblastoma de tipo pediátrico y el neuroblastoma.

Para obtener información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.

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Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular

Características moleculares del hepatoblastoma

Los hallazgos genómicos relacionados con el hepatoblastoma son los siguientes:

  • La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron 3 grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de 3 variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[1-4] En un estudio genómico de todos los tipos de cáncer en pediatría se encontró que el hepatoblastoma tuvo la tasa de mutaciones génicas más baja entre todos los tipos de cáncer infantil analizados.[5]
  • El hepatoblastoma es primariamente una enfermedad de la activación de la vía WNT. El principal mecanismo de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras o deleciones que comprometen el exón 3 de CTNNB1. Se notificaron mutaciones en CTNNB1 en más del 80 % de los casos.[1,3,4,6,7] Una causa menos común de activación de la vía WNT en el hepatoblastoma son las mutaciones en APC, que se asocian con la poliposis adenomatosa familiar.[6]
  • Se identificaron mutaciones en NFE2L2 en 10 de 174 (6 %), 4 de 88 (5 %), y 5 de 112 (4 %) casos de hepatoblastoma.[3,4,7] La presencia de mutaciones en NFE2L2 se asoció con una tasa más baja de supervivencia.[7]
  • De manera comparable, las mutaciones en NFE2L2 se han encontrado en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que a su vez activa la resistencia al estrés oxidativo y se cree que confiere resistencia ante la quimioterapia.
  • Las mutaciones en TERT y TP53, que son frecuentes en el carcinoma hepatocelular de adultos,[8] son infrecuentes en el hepatoblastoma pediátrico.[1,3,4,6] Los casos de hepatoblastoma con mutaciones en TERT se presentan a una edad significativamente mayor, en comparación con los casos de hepatoblastoma sin mutaciones en TERT (mediana de edad en el momento del diagnóstico, alrededor de 10 años vs. 1,4 años).[7]
  • La disomía uniparental en 11p15.5 con pérdida del alelo materno se notificó en 6 de 15 casos de hepatoblastoma.[9] Este hallazgo se confirmó en los estudios de caracterización genómica, donde se observó un desequilibrio alélico en el locus 11p15 en un 30 % a un 40 % de los casos.[4,6,7]

La expresión génica y el perfil epigenético se han usado para identificar los subtipos biológicos de hepatoblastoma y para evaluar la importancia pronóstica de cada uno.[3,6,7,10]

  • Una firma de expresión de 16 genes dividió los casos de hepatoblastoma en 2 subtipos: C1 y C2.[7,10] El subtipo C1 abarcó la mayoría de los casos de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro). El subtipo C2 exhibió una configuración más inmadura y se asoció con tasas más altas de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En un estudio de 174 pacientes con hepatoblastoma, el subtipo C2 fue un factor de predicción significativo de desenlace precario en un análisis multivariante.[7]
  • Otro grupo de investigación también encontró que el perfil de expresión génica se puede usar para identificar subtipos de hepatoblastoma con pronóstico favorable versus pronóstico desfavorable.[3] El grupo de pronóstico desfavorable mostró expresión elevada de genes asociados con las células madre embrionarias y células progenitoras (por ejemplo, LIN28B, SALL4 y HMGA2). El grupo de pronóstico favorable mostró expresión elevada de genes asociados con la diferenciación hepática (por ejemplo, HNF1A).
  • Se identificó una firma de expresión génica del cromosoma 14q32 (por ejemplo, DLK1), con una señal de expresión más fuerte vinculada con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[4] Una firma de expresión 14q32 fuerte también se observó en tejido hepático fetal, lo que apoya más el concepto de que los casos de hepatoblastoma con características biológicas similares a las de las células precursoras hepáticas exhiben un pronóstico más precario.
  • El perfil epigenético del hepatoblastoma se ha usado para identificar subtipos de hepatoblastoma definidos por características moleculares. Se evaluaron los tumores de 113 pacientes con hepatoblastoma usando matrices de metilación del DNA. Se identificaron dos subtipos diferenciados, los grupos epigenéticos A y B (Epi-CA y Epi-CB).[4] El perfil de metilación del grupo Epi-CB se parece al perfil del tejido hepático en fases iniciales de desarrollo embrionario o fetal. El perfil de metilación del grupo Epi-CA fue similar al del tejido hepático en fases fetales tardías o después del nacimiento. La supervivencia sin complicaciones fue significativamente más baja en los pacientes con el subtipo Epi-CB que en los pacientes con el subtipo Epi-CA.[4]

La delimitación de las aplicaciones clínicas de los métodos para obtener el perfil genómico, transcriptómico y epigenómico con el fin de clasificar el riesgo en pacientes con hepatoblastoma exige una validación independiente, que es uno de los objetivos del Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT [NCT03017326]).

Características moleculares del carcinoma hepatocelular

Los hallazgos genómicos relacionados con el carcinoma hepatocelular son los siguientes:

  • En un caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[11]
  • En un estudio se investigaron tumores de carcinoma hepatocelular no fibrolamelar pediátrico (N = 15) mediante varios instrumentos analíticos. Se encontró que estos tumores a menudo portan alteraciones en un subgrupo de genes que por lo general están mutados en el carcinoma hepatocelular de adultos, como CTNNB1 y TERT, pero los mecanismos moleculares que dan origen a estas mutaciones son diferentes. La mutación en TP53 fue infrecuente en esta cohorte de carcinoma hepatocelular pediátrico. El carcinoma hepatocelular pediátrico que surge en un paciente con una enfermedad metabólica subyacente exhibe menos mutaciones y su perfil molecular es diferente. En este grupo de pacientes no se encontraron las mutaciones oncoiniciadoras características.[12]
  • El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un subtipo raro de carcinoma hepatocelular que se observa en niños más grandes y en adultos jóvenes. Se caracteriza por una deleción de casi 400 kB en el cromosoma 19 que deriva en la elaboración de un RNA híbrido que codifica una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[13]
  • Un subtipo raro de cáncer de hígado infantil de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores. Tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y de carcinoma hepatocelular.

    Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados de tumor de células de transición de hígado.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[14]

Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

Para obtener información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar Tratamiento del cáncer de hígado infantil.

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Sarcomas

Osteosarcoma

Características moleculares del osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma es distinto al de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número bastante alto de variantes estructurales y un número algo pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]

Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:

  • El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[1,2] por lo tanto, el osteosarcoma exhibe el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 6 ilustran los números bastante altos de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.

    AmpliarDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
    Figura 6. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en translocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de translocaciones intra e intercromosómicas. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.

  • El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afectan una secuencia proteica (cerca de 25 por genoma) es más alto que para otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[1,2]
  • Hay alteraciones genómicas en TP53 en la mayoría de los casos de osteosarcoma. Una forma característica de inactivación de TP53 ocurre por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53 que conllevan la alteración del gen TP53 [1] Se han observado otros mecanismos de inactivación de TP53, como las mutaciones de aminoácido y las mutaciones terminadoras del gen TP53, así como deleciones.[1,2] La combinación de varios de estos mecanismos que originan la pérdida de función de TP53 conlleva una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
  • En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca del 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[1,2]
  • Por lo común, RB1 está inactivado en el osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[1,2]
  • Otros genes con alteraciones recurrentes en el osteosarcoma son ATRX y DLG2.[1] Además, en un análisis de vías se observó que la vía PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) estaba alterada por mutación, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes y la alteración más frecuente fue la mutación o pérdida de PTEN.[2]
  • En una revisión retrospectiva de 71 tumores de osteosarcoma de 66 pacientes se identificaron alteraciones, que en teoría eran susceptibles de tratamiento, en 14 pacientes (21 %), entre ellas, la amplificación de CDK4 (n = 9) o MDM2 (n = 9), y mutaciones interruptoras somáticas o deleciones en BRCA2 (n = 3) y PTCH1 (n = 1). Los autores notificaron patrones de alteraciones mutuamente excluyentes, lo que indica subgrupos biológicamente diferentes definidos por ganancias en 4q12 y 6p12-21. Específicamente, en 13 de 66 pacientes (20 %) se identificaron amplificaciones génicas en 4q12 que se podrían usar como dianas terapéuticas y que afectaban KIT, KDR y PDGFRA; estos pacientes presentaron una expresión fuerte de PDGFRA en pruebas inmunohistoquímicas. En otro subgrupo, en gran medida sin solapamiento, de 14 pacientes (24 %) con ganancias de 6p12-21, se identificó amplificación de VEGFRA.[3]
  • La variedad de mutaciones notificadas en los tumores de osteosarcoma al momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja en principio la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes con posibilidad de ser dianas terapéuticas.
Predisposición genética al osteosarcoma

Las mutaciones germinales en varios genes se relacionan con susceptibilidad al osteosarcoma. En el Cuadro 5 se resumen los síndromes y los genes asociados con estas afecciones. En un reciente estudio genómico multiinstitucional de más de 1200 pacientes con osteosarcoma, se detectaron variantes germinales patógenas o probablemente patógenas en genes de susceptibilidad al cáncer de herencia autosómica dominante en un 18 % de los pacientes. Estos genes de susceptibilidad al cáncer fueron más frecuentes en niños de 10 años o menores.[4]

Mutaciones en TP53

Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con osteosarcoma más comunes. Se encuentran mutaciones en este gen en cerca del 70 % de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF), que se relaciona con riesgo aumentado de osteosarcoma, cáncer de mama, varios tipos de cáncer de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común que surge en pacientes de 5 años o menos que tienen SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[5] En un estudio se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que albergaban una conocida mutación en TP53 relacionada con el SLF o posiblemente relacionada con dicho síndrome (3,8 %), o que albergaban una variante exónica muy rara en TP53 (5,7 %); la frecuencia general de mutación en TP53 fue del 9,5 %.[6] En otros grupos, se reportaron tasas más bajas (3 % al 7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en los pacientes con osteosarcoma.[4,7,8]

Mutaciones en RECQL4

Los investigadores analizaron datos de secuenciación del exoma completo de la línea germinal de 4435 pacientes con cáncer pediátrico del St. Jude Children’s Research Hospital y 1127 pacientes de la base de datos National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment (TARGET). Ellos identificaron a 24 pacientes (0,43 %) que albergaban variantes de pérdida de función de RECQL4, entre ellos, 5 de 249 pacientes (2,0 %) con osteosarcoma.[9] Estas variantes en RECQL4 estaban significativamente sobrerrepresentadas en niños con osteosarcoma, el cáncer que se observa más a menudo en los pacientes con síndrome de Rothmund-Thomson, en comparación con los 134 187 controles sin cáncer de la base de datos Genome Aggregation Database (gnomAD v2.1; P = 0,00087; oportunidad relativa, 7,1; intervalo de confianza 95 %, 2,9–17). Entre 24 personas, 9 (38 %) exhibían la misma variante c.1573delT (p.Cys525Alafs) en el dominio altamente conservado de la helicasa de DNA, lo que indica que una alteración en este dominio es central para la oncogénesis.

Cuadro 5. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
Síndrome Descripción Localización Gen Función
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; RANKL = ligando del receptor activador del factor nuclear κ β; SMD = síndrome mielodisplásico.
aAdaptación de Kansara et al.[10]
Síndrome de Bloom [11] Es un trastorno hereditario raro caracterizado por estatura baja y cambios por fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes. 15q26.1 BLM Helicasa de DNA
Anemia de Diamond-Blackfan [12] Aplasia pura de células rojas hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano e hipertelorismo ocular).   Proteínas ribosómicas Producción ribosómica [12,13]
Síndrome de Li-Fraumeni [14] Mutación hereditaria en el gen TP53. Los familiares afectados tienen un aumento del riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas. 17p13.1 P53 Reacción al daño del DNA
Enfermedad de Paget [15] Osteolisis excesiva con formación y remodelación de hueso anormal, lo que produce dolor por debilidad y deformidad óseas. 18q21-qa22 LOH18CR1 Señalización IL-1/FNT; vía de señalización RANKL
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [16] Tumor maligno de retina. Cerca del 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinales presentan un riesgo más alto de neoplasias subsiguientes. 13q14.2 RB1 Punto de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también llamado poiquilodermia congénita) [17,18] Afección autosómica recesiva. Presenta manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento en la incidencia de osteosarcoma a menor edad. 8q24.3 RECQL4 Helicasa de DNA
Síndrome de Werner [19] Los pacientes a menudo tienen estatura baja, y un poco después de los 20 años aparecen signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante presentan otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis. 8p12-p11.2 WRN Helicasa de DNA; actividad de exonucleasa

Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Para obtener información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el osteosarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.

Sarcoma de Ewing

Características moleculares del sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 6).[20] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del RNA.[21] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del DNA. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico de uno de los genes de la familia ETS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 y FEV.[22] En raras ocasiones, el FUS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[23] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[24]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[25-27] En estos artículos, se identificaron mutaciones genómicas recidivantes en varios genes, como se describe a continuación:

  • Mutaciones en STAG2. Las mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, se presentan en alrededor de un 15 % a un 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado.
  • Deleciones de CDKN2A. Las deleciones de CDKN2A se observaron en un 12 % a un 22 % de los casos.
  • Mutaciones en TP53. Las mutaciones en TP53 se identificaron en cerca de un 6 % a un 7 % de los casos, y la presencia simultánea de mutaciones en STAG2 y TP53 se asoció con un desenlace clínico precario.
  • Ganancia de un cromosoma 8 completo (trisomía 8). La alteración cromosómica más frecuente en el sarcoma de Ewing es la ganancia del cromosoma 8 competo (trisomía 8), que se presenta en cerca del 50 % de los tumores.[25,26]
  • Ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se presentan en cerca de un 20 % de los pacientes y a menudo, son simultáneas. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se vincularon con un pronóstico más precario cuando se analizaron como factor único y como alteraciones simultáneas.[25] Estas dos alteraciones cromosómicas a menudo se presentan al mismo tiempo en una variedad de tipos de cáncer, entre ellos el sarcoma de Ewing.[28] Su presencia simultánea probablemente se deba a que su causa es una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q junto con pérdida del material materno del cromosoma 16q.[29,30]

En una cohorte de descubrimiento (n = 99) se resaltó la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[25]

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWSR1 y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[31] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de FUS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWSR1. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[32] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[33-35] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[34] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las personas afroamericanas o asiáticas, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[35]

Cuadro 6. Fusiones y translocaciones de EWSR1 y FUS en el sarcoma de Ewing
Miembro de la familia TET Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS Translocación Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWSR1 EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Más común; ~85 % a 90 % de los casos
EWSR1-ERG t(21;22)(q22;q12) Más común en segundo término; ~10 % de los casos
EWSR1-ETV1 t(7;22)(p22;q12) Poco frecuente
EWSR1-ETV4 t(17;22)(q12;q12) Poco frecuente
EWSR1-FEV t(2;22)(q35;q12) Poco frecuente
EWSR1-NFATC2a t(20;22)(q13;q12) Poco frecuente
EWSR1-POU5F1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SMARCA5a t(4;22)(q31;q12) Poco frecuente
EWSR1-PATZ1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SP3a t(2;22)(q31;q12) Poco frecuente
FUS FUS-ERG t(16;21)(p11;q22) Poco frecuente
FUS-FEV t(2;16)(q35;p11) Poco frecuente

Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

Rabdomiosarcoma

Características genómicas del rabdomiosarcoma

Las 4 categorías histológicas reconocidas en la 5a edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de tejidos blandos y hueso exhiben alteraciones genómicas específicas que se resumen a continuación.[36-38]

  • Rabdomiosarcoma embrionario: se caracteriza por la pérdida de heterocigosis en 11p15 y por la elevada frecuencia de mutaciones en genes de la vía RAS. Para los fines de esta sección, se considera que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no presentan las fusiones génicas PAX3-FOXO1 y PAX7-FOXO1 (es decir, rabdomiosarcoma negativo para fusiones).
  • Rabdomiosarcoma alveolar: se caracteriza por fusiones génicas de FOXO1 con PAX3 o PAX7 (es decir, rabdomiosarcoma positivo para fusiones de FOXO1). Los casos con rabdomiosarcoma de tipo histológico alveolar sin fusiones génicas de FOXO1 son similares a los casos con rabdomiosarcoma embrionario en cuanto al comportamiento clínico, la distribución de alteraciones génicas y el perfil transcriptómico. Por lo tanto, el análisis que sigue se enfoca solo en el rabdomiosarcoma alveolar con fusiones génicas de FOXO1.[39-43]
  • Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante: se caracteriza por mutaciones en MYOD1 en pacientes mayores, y por reordenamientos génicos en VGLL2 y NCOA2 en niños pequeños.
  • Rabdomiosarcoma pleomórfico: se caracteriza por cariotipos complejos con cambios numéricos y cambios estructurales no equilibrados que son indistinguibles de los cariotipos del sarcoma pleomórfico indiferenciado.

La distribución de las mutaciones génicas y las amplificaciones génicas (de CDK4 y MYCN) difiere entre los pacientes con un tipo histológico embrionario sin fusiones génicas PAX-FOXO1 (rabdomiosarcoma negativo para fusiones) y los pacientes con fusiones génicas PAX-FOXO1 (rabdomiosarcoma positivo para fusiones). Consultar el Cuadro a continuación y el texto que sigue. Estas cifras de distribución se derivan de una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del Children's Oncology Group (COG) y del Reino Unido (n = 641).[44]

Cuadro 7. Frecuencia de alteraciones génicas en pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y positivo para fusionesa
Gen % de casos negativos para fusiones que presentan la alteración génica % de casos positivos para fusiones que presentan la alteración génica
aAdaptación de Shern et al.[44]
NRAS 17 % 1 %
KRAS 9 % 1 %
HRAS 8 % 2 %
FGFR4 13 % 0 %
NF1 15 % 4 %
BCOR 15 % 6 %
TP53 13 % 4 %
CTNNB1 6 % 0 %
CDK4 0 % 13 %
MYCN 0 % 10 %

A continuación se describe información detallada sobre las alteraciones genómicas que predominan en cada categoría histológica de la OMS.

  1. Rabdomiosarcoma negativo para fusiones (tipo histológico embrionario): los tumores de rabdomiosarcoma embrionario a menudo exhiben pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[45-48] Los tumores embrionarios, en comparación con los tumores de rabdomiosarcoma alveolar, tienen mayor tasa mutacional de fondo y también mayor tasa de variantes de un solo nucleótido. Además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad en el momento del diagnóstico.[48,49] Los genes con mutaciones recurrentes más frecuentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que en conjunto se detectan en alrededor de la mitad de los casos.[44] Las mutaciones en NRAS son las mutaciones génicas más frecuentes de la vía RAS en niños mayores de 1 año, mientras que las mutaciones en HRAS predominan durante la lactancia.[44] La presencia de una mutación en RAS no tiene importancia pronóstica.

    Entre los genes de la vía RAS, las mutaciones germinales en NF1 y HRAS predisponen al rabdomiosarcoma. En un estudio de 615 niños con rabdomiosarcoma, 347 tenían tumores del tipo histológico embrionario. De este grupo, 9 pacientes tenía mutaciones germinales en NF1 y 5 pacientes tenía mutaciones germinales en HRAS, lo que representa un 2,6 % y un 1,4 % de los casos de tipo histológico embrionario, respectivamente.[50]

    Otros genes con mutaciones recurrentes en los tumores de rabdomiosarcoma negativos para fusiones son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos del 15 % de los casos.[44,48,49]

    Mutaciones en TP53: las mutaciones en el gen TP53 se observan en el 10 % al 15 % de los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y son menos frecuentes (alrededor de un 4 %) en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar.[44] En otros tipos de cáncer infantil (por ejemplo, el tumor de Wilms) las mutaciones en TP53 se asocian con un tipo histológico anaplásico,[51] igual que para el rabdomiosarcoma embrionario. En un estudio de 146 pacientes de rabdomiosarcoma con estado mutacional en TP53 conocido, cerca de dos tercios de los tumores con mutaciones en TP53 mostraban anaplasia (69 %), pero solo un cuarto de los tumores con anaplasia tenía mutaciones en TP53.[52]

    En una cohorte de rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido, la presencia de mutaciones en TP53 se vinculó con disminución en la SSC tanto en el análisis estratificado por riesgo como en el análisis que no se estratificó según el riesgo.[44] El pronóstico precario asociado a las mutaciones en TP53 se ha observado en pacientes con tumores embrionarios y alveolares. A partir de estos resultados, el COG planea clasificar la mutación en TP53 como una característica definitoria de riesgo alto en futuros ensayos.[53]

    El rabdomiosarcoma es uno de los tipos de cáncer infantil que se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni. En un estudio de 614 pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma, 11 pacientes (1,7 %) presentaban mutaciones germinales en TP53. Las mutaciones fueron menos comunes en los pacientes con el tipo histológico alveolar (0,6 %) en comparación con los pacientes con tipos histológicos diferentes al alveolar (2,2 %).[50] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones germinales en TP53.[54]

    • De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con mutaciones germinales en TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de mutación germinal en TP53, se encontró que 3 de ellos presentaban mutaciones germinales en TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de mutación germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).[54]
    • En otra serie, 26 de 31 pacientes con mutaciones germinales en TP53 tenían tumores con tipo histológico embrionario. De los 16 tumores que se enviaron a revisión patológica central, 12 tenían anaplasia focal o difusa. La mediana de edad de los pacientes de este grupo fue de 2,3 años.[55]

    Mutaciones en DICER1 en el rabdomiosarcoma embrionario: se observan mutaciones en DICER1 en un subgrupo pequeño de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario; se presentan con mayor frecuencia en los tumores del aparato genitourinario femenino.[44] De manera más específica, la mayoría de los casos de rabdomiosarcoma embrionario de cuello uterino,[56-58] que son más comunes en adolescentes y adultas jóvenes,[59,60] tienen mutaciones en DICER1. Por el contrario, las mutaciones en DICER1 son infrecuentes en pacientes con sitio primario en la vagina, una afección que se presenta sobre todo en niñas menores de 2 o 3 años.[57,59] Las mutaciones en DICER1 también son comunes en el rabdomiosarcoma embrionario que surge en el cuerpo uterino, pero esta presentación clínica se observa sobre todo en adultas.[57,61] El rabdomiosarcoma de cuello uterino suele mostrar características histológicas de sarcoma botrioide y muchos casos exhiben áreas de diferenciación cartilaginosa, un elemento que también se observa en otros tipos de tumores con mutaciones en DICER1.[59,60,62] Los casos de rabdomiosarcoma embrionario con mutaciones en DICER1 exhiben un patrón de metilación del DNA que es diferente al de otros tipos de rabdomiosarcoma embrionario, lo que apoya las características biológicas distintivas de este tipo de cáncer.[58] El diagnóstico de rabdomiosarcoma de cuello uterino es una indicación para realizar pruebas genéticas del síndrome de DICER1.[57,63]

  2. Rabdomiosarcoma positivo para fusiones (tipo histológico alveolar): entre el 70 % y el 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por presentar translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2;13)(q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[45,64,65] Otras fusiones infrecuentes son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[48] Las translocaciones que afectan al gen PAX3 se encuentran en cerca del 60 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 está afectado en cerca del 20 % de los casos.[64] Los pacientes que exhiben un tipo histológico alveolar de variante sólida presentan una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que quienes exhiben un tipo histológico alveolar clásico.[66] El tipo histológico alveolar asociado con el gen PAX7, en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta, se presenta a una edad más temprana y a veces se asocia con tasas de SSC más prolongadas que las de los pacientes con reordenamientos del gen PAX3.[67-72] Los pacientes que exhiben el tipo histológico alveolar y el gen PAX3 son de más edad y presentan una incidencia más alta de tumor invasivo (T2). En cerca del 20 % de los casos que exhiben un tipo histológico alveolar no se detecta una translocación del gen PAX.[40,66] Estos pacientes exhiben un comportamiento clínico, un perfil de alteraciones génicas y un perfil transcripcional que se corresponde con el de pacientes que tienen rabdomiosarcoma embrionario, por lo que ahora se clasifican juntos dentro del grupo de rabdomiosarcoma negativo para fusiones.[39-43]

    Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[73]

    Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones; exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[48,49] Las alteraciones que se observan con mayor frecuencia en los tumores positivos para fusiones son la amplificación focal de CDK4 (13 %) o MYCN (10 %), y un pequeño grupo de pacientes tienen mutaciones recurrentes en otros genes (por ejemplo, BCOR, 6 %; NF1, 4 %; TP53, 4 % y PIK3CA, 2 %).[44] Las mutaciones en TP53 en el rabdomiosarcoma alveolar confieren un riesgo alto de fracaso terapéutico.[44]

  3. Tipo histológico de células fusiformes o esclerosante: en la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos blandos y hueso, se propuso el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como una entidad separada.[74] La categoría de rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante abarca varias entidades con características moleculares y clínicas diferenciadoras que se describen más adelante.

    Rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil: en varios informes se han descrito casos de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil con fusiones génicas que afectan a VGLL2 y NCOA2 (por ejemplo, VGLL2-CITED2, TEAD1-NCOA2, VGLL2-NCOA2, SRF-NCOA2).[75,76]

    • En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y ninguno tenía tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[75] Se encontraron diferentes fusiones del gen NCOA2 en 3 pacientes (27 %), incluso TEAD1-NCOA2 en 2 pacientes y SRF-NCOA2 en 1 paciente. En este informe, todos los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil positivo para fusiones sometidos a seguimiento a largo plazo estaban vivos y en buenas condiciones; ningún paciente presentó metástasis a distancia.[75]
    • Si bien la mayoría de los estudios de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil demuestran desenlaces favorables, se notificó que 4 pacientes presentaron enfermedad metastásica y 2 pacientes murieron. La progresión de la enfermedad se presentó al cabo de una mediana de 3,5 años desde el diagnóstico (intervalo, 1–8 años).[77] Los 4 pacientes presentaron tumores irresecables y se trataron con quimioterapia. Sin embargo, en la mayoría de los casos notificados en la bibliografía médica se logró la extirpación quirúrgica. En el momento de progresión de la enfermedad, un paciente tenía un tumor con mutación en TP53, y otro paciente tenía un tumor con deleción de CDKN2A/CDKN2B.
    • En un estudio de 40 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil (definido como diagnóstico a una edad ≤12 meses) se encontró que casi todos los pacientes mostraba enfermedad localizada (n = 39) y que la mitad de quienes se hicieron pruebas moleculares (13 de 26) presentaba reordenamientos de NCOA2 o VGLL2.[78] Debido a que las pruebas se limitaron a NCOA2 y VGLL2, es posible que un análisis genómico más amplio identificara una proporción más alta de pacientes con fusiones génicas relevantes. La tasa de SSC a 5 años de los 13 pacientes con fusiones de VGLL2 o NCOA2 fue del 90 % (IC 95 %, ±19 %), y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 100 % (IC 95 %, ±9 %).
    • Se necesitan más estudios para precisar la prevalencia y la importancia pronóstica de los reordenamientos en VGLL2, NCOA2, y en otros genes relevantes en niños de corta edad con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil.

    Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante con mutación en MYOD1: en una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una mutación específica en MYOD1 (p.L122R).[75,79-81] En una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido (n = 641), se encontraron mutaciones en MYOD1 en el 3 % (17 de 515) de todos los casos de rabdomiosarcoma negativo para fusiones, pero en ninguno de los casos positivos para fusiones. La edad de presentación clínica de los pacientes con mutaciones en MYOD1 fue de 10,8 años.[44] La mayoría de los casos de esta cohorte presentaban características de células fusiformes o esclerosantes, pero también se observaron células empaquetadas de manera densa que imitan la conformación densa del rabdomiosarcoma embrionario. La mayoría de los sitios primarios de los casos de esta cohorte (15 de 17, 88 %) estaban en la cabeza y el cuello o en la región parameníngea. Las mutaciones activadoras en PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos que exhiben mutaciones en MYOD1.[44,82] La presencia de la mutación en MYOD1 se asocia con aumento marcado del riesgo de fracaso terapéutico local y a distancia.[44,75,79,80]

    Rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo: el rabdomiosarcoma intraóseo primario es un tipo de presentación muy infrecuente del rabdomiosarcoma. La mayoría de los casos exhiben reordenamientos génicos que afectan TFCP2 y forman fusiones con FUS o EWSR1.[83-87] El rabdomiosarcoma con fusiones génicas FUS/EWSR1-TFCP2 suele presentarse en adultos jóvenes, aunque se han notificado casos en niños mayores y adolescentes.[83,86,87] La localización del tumor más común es en los huesos craneofaciales, y es frecuente que en el análisis inmunohistoquímico se obtenga positividad para ALK y citoqueratinas. El perfil genómico complejo es otra característica de esta entidad, que en la mayoría de los casos exhibe deleción del gen supresor de tumores CDKN2A.[86] El rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo con un gen de fusión FUS/EWSR1-TFCP2 muestra un comportamiento clínico de gran malignidad. En un estudio la mediana de SG fue de solo 8 meses.[86]

Para obtener información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

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Histiocitosis de células de Langerhans

Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

Mutaciones en BRAF, NRAS y ARAF

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[1] pero al analizar las mutaciones en BRAF se encontró que el 25 % al 50 % de los pacientes adultos con HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAFV600E.[1,2] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que el 50 % exhibía mutaciones BRAFV600E y el 40 % exhibía mutaciones en NRAS.[3] El número de mutaciones policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía mutaciones en la vía MAPK.[4][Nivel de evidencia C3] De los 69 pacientes en los que se analizaron las muestras de biopsia mediante un panel de secuenciación de última generación de 74 genes, el 36 % tenía mutaciones BRAFV600E, el 29 % tenía deleciones BRAFN486-P490, el 15 % tenía mutaciones o deleciones en MAP2K1 y el 4 % tenía mutaciones en NRAS. Solo 1 paciente presentó una mutación en KRAS. Además, en 11 pacientes, las muestras de biopsia se analizaron mediante secuenciación del exoma completo. Se encontraron un promedio de 14 mutaciones por paciente; esto es notablemente más alto que el promedio de 1 mutación observada en los pacientes pediátricos.[5] No hubo correlaciones clínicas, como presencia de una mutación BRAFV600E y consumo de tabaco. De los 117 pacientes con HCL, el 60 % presentaron recaída.

AmpliarVía de BRAF-RAS.
Figure 7. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. La autorización para reutilizar la figura en cualquier formato se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.

El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[6] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAFV600E en el 50 % o más de los casos de HCL en niños.[7-9] También se han descrito otras mutaciones en BRAF que producen activación de la señalización.[8,10] Las mutaciones en ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[11]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 7) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[6,12]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[7] Se identificaron células circulantes que exhibían la mutación BRAFV600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación duplica el riesgo de recaída. En un estudio similar, participaron 48 pacientes con HCL y mutación BRAFV600E. Se detectó un alelo de BRAFV600E en el DNA libre circulante en el 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órgano de riesgo, en el 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órgano de riesgo y en el 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[13]

El hallazgo en la médula ósea de pacientes de riesgo alto de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.

Otras alteraciones en la vía RAS-MAPK

Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:

  • Mutaciones en MAP2K1. La secuenciación del exoma completo en biopsias de HCL con BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[12] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[12]

    En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[14]

  • Deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A::BRAF. Se han encontrado deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A::BRAF en el marco de lectura en el grupo de casos negativos para las mutaciones BRAFV600E y en MAP2K1.[5]

Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[5,6,12] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan el 90 % de las causas de activación generalizada de ERK en la HCL.[5,6,12]

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

  • La HCL se agrupa con otras entidades pediátricas que tienen mutaciones activadoras en BRAF, entre ellas, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [15] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[16,17] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia inducida por oncogenes.[15,18]
  • Las mutaciones BRAFV600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, el vemurafenib y el dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. El tratamiento del melanoma en adultos usando combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejoras significativas de la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[19,20]

    En informes de casos y en series de casos, se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF en pacientes adultos con HCL [21-25] y en pacientes pediátricos con HCL.[26-30]

    En múltiples informes de casos y en dos series de casos, se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[26-31] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores.

  • Se encontraron células circulantes que exhibían una mutación BRAFV600E en el 59 % de los pacientes que tenían enfermedad neurodegenerativa en comparación con el 15 % de los pacientes que no presentaron enfermedad neurodegenerativa. La detección de células circulantes que exhiben la mutación tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes que exhiben la mutación BRAFV600E.[32]
  • Es posible que nuevas investigaciones permitan el uso de la detección de la mutación BRAFV600E (o quizás las mutaciones en MAP2K1) en células circulantes como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[7] Además, en los pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes que exhiben la mutación quizás sea útil como marcador de enfermedad residual.[7]

Para obtener información sobre el tratamiento de la HCL infantil, consultar Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans.

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Neuroblastoma

Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.

  • Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia superiores al 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. A menudo, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina con citometría de flujo.[1,2]
  • Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto es más reservado con una tasa de supervivencia a largo plazo menor al 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto suele presentarse en niños mayores de 18 meses, a menudo, con metástasis en hueso y médula ósea. En estos tumores, es habitual que se detecten anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) o amplificación del gen MYCN. Según se observa en la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto pocas veces exhiben mutaciones exónicas, pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones génicas. Para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas en el neuroblastoma. En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

  • Anomalías cromosómicas segmentarias.
  • Amplificaciones del gen MYCN.
  • Activación de FOXR2.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; la alteración recurrente más común son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[3-7,9] En todos los pacientes con neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas (es decir, un mayor número de anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con las siguientes características:[3-7][Nivel de evidencia C2]

  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.

En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYC, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[10][Nivel de evidencia C1]

  • La presencia de anomalías cromosómicas segmentarias, en particular la pérdida de 11q, redujo significativamente la supervivencia en los pacientes mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 2, pero no en la cohorte de pacientes menores de 18 meses.
  • La pérdida del cromosoma 1p es un factor de riesgo para la recaída, pero no para la disminución de la supervivencia general (SG) en los pacientes menores de 18 meses. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 62 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 87 % en aquellos sin pérdida de 1p (P < 0,019). La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 97 % en los pacientes sin pérdida de 1p.
  • Las anomalías cromosómicas segmentarias (en particular, la pérdida de 11q) representan factores de riesgo para la reducción de la SSC y la SG en pacientes mayores de 18 meses. En los pacientes menores de 18 meses, solo las anomalías cromosómicas segmentarias condujeron a recaída y muerte; la pérdida de 11q fue el marcador más fuerte (pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 48 %; sin pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 85 %; P = 0,033; pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 46 %; sin pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 92 %; P = 0,038).

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[11][Nivel de evidencia B4]

En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[9]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[12] De los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, el 40 % al 50 % de los casos exhiben amplificación de MYCN.[13]

De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[1,2] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que aquellos con tumores diploides.[14] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]

En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[15]

  • El 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, el 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida como el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ [FISH]) y el 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
  • Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en los que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría de ganancia de MYCN.
  • Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al estadio 4, y los pacientes con enfermedad que no es de riesgo alto, pero con ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes que tenían tumores con MYCN de tipo natural.

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[16,17]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[18][Nivel de evidencia C1]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se deben evaluar teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[19]

Activación de FOXR2

La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[20] La expresión de FOXR2 también se observa en un subgrupo de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (SNC), llamados NB-FOXR2 del SNC.[21] La sobreexpresión de FOXR2 fue casi mutuamente excluyente en tumores de neuroblastoma con expresión elevada de MYC y MYCN. A pesar de que la expresión del gen MYCN no fue elevada en el neuroblastoma con activación de FOXR2, el perfil de expresión génica en los casos que expresaban FOXR2 fue parecido al del neuroblastoma con amplificación de MYCN. FOXR2 se une MYCN y estabiliza la proteína MYCN, lo que deriva en concentraciones elevadas de proteína MYCN en el neuroblastoma con activación de FOXR2. Este hallazgo explica la similitud entre los perfiles de expresión génica del neuroblastoma con activación de FOXR2 y el neuroblastoma con amplificación de MYCN.

El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[20] Entre los casos de riesgo alto, los desenlaces de los pacientes cuyos tumores presentaban activación de FOXR2 fueron similares a los de los casos con amplificación de MYCN. En un análisis multivariante, la activación de FOXR2 se relacionó significativamente con una SG inferior, así como con el estadio 4 del INSS, edad de 18 meses o más y amplificación de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma (incluso mutaciones y amplificaciones de ALK)

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutaciones son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[22-28] Como se muestra en la figura , la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

AmpliarEn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 8. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del DNA natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de DNA >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de DNA indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del DNA; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: DNA natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.

El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La mutación exónica en ALK es la mutación que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las mutaciones germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras en ALK adquiridas de forma somática también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[27]

En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[27] En otro estudio de la SIOPEN se evaluaron 1092 pacientes con riesgo alto de neuroblastoma.[29]

  • Las mutaciones en ALK que afectan el dominio de tirosina–cinasa se presentaron sobre todo en 3 puntos de gran actividad (posiciones F1174, R1275 y F1245); el 10 % al 15 % de las mutaciones ocurrieron en otras posiciones del dominio de cinasa.
  • En la cohorte del COG la frecuencia de las mutaciones en ALK fue del 10 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, del 8 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y del 6 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
  • En la población de riesgo alto de la SIOPEN, las mutaciones en ALK se dividieron en clonales (frecuencia del alelo mutante [MAF] >20 %) y subclonales (MAF 0,1 %–20 %). Se observaron mutaciones clonales en ALK en un 10 % de los casos, y mutaciones subclonales en un 3,9 % de los pacientes. El 13,9 % de los casos presentaban mutaciones en ALK.
  • Se encontraron tasas más altas de mutaciones en ALK en los pacientes con tumores con amplificación de MYCN en comparación con aquellos sin amplificación de MYCN: el 10,9 % versus el 7,2 %, respectivamente, en la cohorte del COG y el 14 % versus el 6,5 %, respectivamente, en la cohorte de la SIOPEN (para las mutaciones clonales en ALK).
  • En los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, la amplificación de ALK se observó en cerca del 4 % de los casos en las cohortes del COG y de la SIOPEN. La amplificación de ALK se presentó casi de manera exclusiva en casos que también tenían amplificación de MYCN.
  • Las alteraciones en ALK se relacionaron con un pronóstico inferior en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en el estudio del COG y en el de la SIOPEN:
    • en la cohorte de la SIOPEN, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los casos con amplificación de ALK (ALKa) o mutación clonal en ALK (ALKm) versus ALKm subclonal o sin alteraciones en ALK (tasa de SG a 5 años: ALKa, 26 % [IC 95 %, 10–47 %]; ALKm clonal, 33 % [IC 95 %, 21–44 %]; ALKm subclonal, 48 % [IC 95 %, 26–67 %], y sin alteración, 51 % [IC 95 %, 46–55 %], respectivamente P = 0,001). En un modelo multivariante, la amplificación en ALK (CRI, 2,38; P = 0,004) y la mutación clonal en ALK (CRI, 1,77; P = 0,001) fueron factores independientes de predicción de desenlace precario.
    • En la población de neuroblastoma de riesgo alto del COG se observaron pronósticos inferiores, similares a los observados en la cohorte de la SIOPEN, en los casos con mutaciones en ALK y amplificaciones en ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[30]

Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con mutación recurrente en ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[27] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto y Tratamiento del neuroblastoma recidivante en Tratamiento del neuroblastoma.

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[31] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras emparejadas obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída.[32] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras obtenidas durante la recaída en comparación con las muestras del diagnóstico. Esto se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[33]

  • En el primer estudio, se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores de recaída en comparación con los tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes que participan en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[31]

    Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK en el momento del diagnóstico ni en la recaída, pero se detectaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el presunto gen supresor de tumores del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[32]
  • En un tercer estudio retrospectivo de secuenciación de mutaciones, se usaron datos de la Foundation Medicine para comparar las muestras de tumores de pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con las muestras de tumores de pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento y en recaída. En el estudio se encontró un porcentaje más alto de mutaciones susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos actuales en el grupo de pacientes en recaída y resistente al tratamiento.[33]

En un informe donde se evaluaba el mecanismo de mantenimiento de los telómeros se encontró que la proporción de casos con activación del alargamiento alternativo de telómeros era mucho más alto en una cohorte de pacientes en recaída que en una cohorte de pacientes recién diagnosticados (48 % vs. 10 %, respectivamente).[34] Estos hallazgos quizás reflejen una evolución relativamente poco activa de los tumores con activación del alargamiento alternativo de los telómeros después de la recaída en comparación con la evolución clínica de otros tumores después de la recaída, lo que con el tiempo conduce a un aumento de la primera población.

En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad mutacional de ALK, lo que reveló un 4,8 % de mutaciones clonales y otro 5 % de mutaciones subclonales. Este hallazgo indica que las mutaciones subclonales en el gen ALK son comunes.[35] Por lo tanto, la secuenciación masiva permite descubrir mutaciones en minúsculos subgrupos de células tumorales de neuroblastoma que no se destruyen durante el tratamiento y se convierten en el origen de una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[36] Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo, caracterizados según sus características clínicas o biológicas, exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en los tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[22,23,36,37] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en el 20 % al 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y la activación del alargamiento alternativo de los telómeros.[22,23,37] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores. Los niños cuyos tumores presentan reordenamientos en TERT tienen un pronóstico precario, comparable con el pronóstico de los niños con tumores con amplificación de MYCN.[37]
  • Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[38] que se relaciona con cerca del 40 % al 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
  • El alargamiento alternativo de los telómeros es un mecanismo adicional de mantenimiento de telómeros que utilizan los tumores de neuroblastoma. La activación del alargamiento alternativo de los telómeros se presenta en alrededor del 20 % al 25 % de los casos de riesgo alto recién diagnosticados, en comparación con cerca del 5 % al 12 % de los casos de riesgo bajo y riesgo intermedio.[34,37,39] En comparación con los casos recién diagnosticados, la proporción de casos de neuroblastoma con tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros fue mayor en una cohorte de pacientes en recaída.[34] Los casos de neuroblastoma con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tienen expresión baja de TERT y se pueden identificar mediante prueba inmunohistoquímica por la presencia de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica asociados a alargamiento alternativo de los telómeros. Estos casos también se identifican con una prueba de círculo C o con FISH al usar una sonda telomérica para observar los puntos brillantes de los telómeros.[34,39] Alrededor del 55 % al 60 % de los casos positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros se caracterizan por presentar mutaciones deletéreas en ATRX.[24,34,39] Los casos que no tienen mutaciones en ATRX a menudo presentan expresión baja de la proteína ATRX.[34]

    Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[34,37] La proporción de casos de neuroblastoma con mutaciones en ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[24]

    El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[34,37] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[34,37] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[34]

Otros factores biológicos relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[40] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC, que fue mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En los tumores que expresaban MYC, no se observó la amplificación del gen MYC ni la del gen MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[40]

  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 % ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 % ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o poco diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 63,1 % (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años del 83,5 % (± 9,4 %).
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron del 48,1 % (± 11,5 %), del 46,2 % (± 12 %) y del 43,4 % (± 23,1 %), respectivamente. Las tasas de SG fueron del 65,8 % (± 11,1 %), del 63,2 % (± 12,1 %), y del 63,5 % (± 19,2 %), respectivamente.
  • Además, cuando se hizo un análisis multivariante de la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN y otros factores pronósticos, como la amplificación génica de MYC/MYCN, se concluyó que la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN es independiente de otros marcadores pronósticos.
Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[41]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar a los pacientes de neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de estos anticuerpos condujo a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el dinutuximab. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario entre pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[42,43] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes del estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) tratados con dinutuximab (un anticuerpo anti-GD2) combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos positivos para KIR y el ligando de KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[44][Nivel de evidencia A2] La presencia de ligandos inhibitorios de KIR o del ligando de KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si esta forma de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes que deben recibir ciertos tipos de inmunoterapias.

Para obtener información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar Tratamiento del neuroblastoma.

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  41. Maris JM, Matthay KK: Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 17 (7): 2264-79, 1999. [PUBMED Abstract]
  42. Forlenza CJ, Boudreau JE, Zheng J, et al.: KIR3DL1 Allelic Polymorphism and HLA-B Epitopes Modulate Response to Anti-GD2 Monoclonal Antibody in Patients With Neuroblastoma. J Clin Oncol 34 (21): 2443-51, 2016. [PUBMED Abstract]
  43. Venstrom JM, Zheng J, Noor N, et al.: KIR and HLA genotypes are associated with disease progression and survival following autologous hematopoietic stem cell transplantation for high-risk neuroblastoma. Clin Cancer Res 15 (23): 7330-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  44. Erbe AK, Wang W, Carmichael L, et al.: Neuroblastoma Patients' KIR and KIR-Ligand Genotypes Influence Clinical Outcome for Dinutuximab-based Immunotherapy: A Report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res 24 (1): 189-196, 2018. [PUBMED Abstract]

Retinoblastoma

Características genómicas del retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de la línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.

El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos en MDM2 y MDM4.[1,2] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca del 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo el 25 % tienen un padre afectado. En una serie de 482 pacientes con retinoblastoma unilateral, se identificaron mutaciones en la línea germinal en el 33 % de los lactantes menores de 12 meses, el 6 % de los niños de 12 a 24 meses y el 7 % de los niños de 24 a 39 meses. La mayor incidencia de retinoblastoma de la línea germinal se produjo en pacientes menores de 1 año, en comparación con los pacientes mayores de 1 año (oportunidad relativa, 2,96).[3][Nivel de evidencia C2]

En niños con retinoblastoma hereditario, el diagnóstico tiende a hacerse a una edad más temprana que en los niños con la forma no hereditaria de la enfermedad.

El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta hacia las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[4,5] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que es difícil de detectar con los métodos convencionales.[6]

Los cambios recurrentes en otros genes distintos de RB1 son poco frecuentes en el retinoblastoma, pero se producen. Las mutaciones o deleciones de BCOR y la amplificación de MYCN son los eventos que se notifican con más frecuencia.[4-9] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que del 2 % al 3 % de los tumores carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 exhibieron amplificación de MYCN.[5] Sin embargo, la amplificación de MYCN también se observa en los tumores de retinoblastoma que tienen alteraciones de RB1, lo que indica que la inactivación de RB1 por mutación o la presencia de la proteína del retinoblastoma inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[10]

Se recomienda el asesoramiento genético para todos los pacientes de retinoblastoma. Para obtener más información, consultar la sección Asesoramiento genético.

Para obtener información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar Tratamiento del retinoblastoma.

Bibliografía
  1. Castéra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 102 (23): 1805-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. de Oliveira Reis AH, de Carvalho IN, de Sousa Damasceno PB, et al.: Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 39-43, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Shields CL, Dockery P, Ruben M, et al.: Likelihood of Germline Mutation With Solitary Unilateral Retinoblastoma Based on Patient Age at Presentation: Analysis of 482 Consecutive Patients. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 58 (6): 355-364, 2021 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  4. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, et al.: A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 481 (7381): 329-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  5. Rushlow DE, Mol BM, Kennett JY, et al.: Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol 14 (4): 327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Afshar AR, Pekmezci M, Bloomer MM, et al.: Next-Generation Sequencing of Retinoblastoma Identifies Pathogenic Alterations beyond RB1 Inactivation That Correlate with Aggressive Histopathologic Features. Ophthalmology 127 (6): 804-813, 2020. [PUBMED Abstract]
  8. Kooi IE, Mol BM, Massink MP, et al.: Somatic genomic alterations in retinoblastoma beyond RB1 are rare and limited to copy number changes. Sci Rep 6: 25264, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Francis JH, Richards AL, Mandelker DL, et al.: Molecular Changes in Retinoblastoma beyond RB1: Findings from Next-Generation Sequencing. Cancers (Basel) 13 (1): , 2021. [PUBMED Abstract]
  10. Ewens KG, Bhatti TR, Moran KA, et al.: Phosphorylation of pRb: mechanism for RB pathway inactivation in MYCN-amplified retinoblastoma. Cancer Med 6 (3): 619-630, 2017. [PUBMED Abstract]

Tumores renales

Tumor de Wilms

Características moleculares del tumor de Wilms

El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que por lo demás es normal desde el punto de vista genómico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de apariencia normal de lesiones precursoras.[1]

En un estudio, se realizó la secuenciación del genoma completo, y se analizó la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y el análisis de metilación de 117 tumores de Wilms, luego se hizo la secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[2] Se seleccionaron tumores de Wilms recidivantes con características histológicas favorables (HF) o tumores que exhibían anaplasia difusa. En el estudio se observaron las siguientes características:[2]

  • Los tumores de Wilms surgen a menudo como consecuencia de más de una alteración genética.
  • Los tumores de Wilms con anomalías genéticas diferentes exhiben diferencias en la expresión génica y los patrones de metilación.
  • Los tumores de Wilms contienen un gran número de genes candidatos iniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos del 5 % de los tumores de Wilms.
  • Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).

Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[3,4] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms surgen por mutaciones en los genes procesadores de miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[5-8] Otros genes fundamentales durante el desarrollo renal temprano y que exhiben mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen una función clave en el desarrollo renal temprano),[5,6] EP300, CREBBP y MYCN.[2] De las mutaciones en los tumores de Wilms, un 30 % a un 50 % convergen en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal, estas mutaciones afectan los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[2] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por presentar mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como