Cánceres poco comunes en la niñez: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los cánceres poco comunes en la niñez

Introducción

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque la incidencia general del cáncer infantil ha estado en aumento lento desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, cirujanos pediatras, radioncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurar que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y sus familias. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con diagnóstico de cáncer se diseñan para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se acepta actualmente como estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se ha logrado por medio de ensayos clínicos. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El cáncer infantil es una enfermedad poco frecuente con menos de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] El Rare Diseases Act of 2002 define a la enfermedad poco frecuente como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas en los Estados Unidos de modo que, por definición, todos los cánceres de la niñez se consideraran poco frecuentes. La designación de tumor infantil poco frecuente no es uniforme entre los grupos internacionales:

  • El proyecto cooperativo italiano de tumores infantiles poco frecuentes (Tumori Rari in Eta Pediatrica [TREP]) define un tumor infantil poco frecuente como el que tiene una incidencia de menos de 2 casos por millón de personas por año y no se incluye en otros ensayos clínicos.[5]
  • En el Children's Oncology Group (COG), se optó por definir los cánceres infantiles poco comunes como aquellos listados en el subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer (ICCC), en el que incluyen el cáncer de tiroides, el melanoma y los cánceres de piel no melanomas, además de múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, el carcinoma de la corteza suprarrenal, el carcinoma nasofaríngeo y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, etc.).[6] Estos diagnósticos representan aproximadamente 4 % de los cánceres diagnosticados en niños de 0 a 14 años, en comparación con aproximadamente 20 % de los cánceres diagnosticados en adolescentes de 15 a 19 años (consultar las Figuras 1 y 2).[7] La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cáncer de tiroides, mientras que los restantes tipos de cáncer del subgrupo XI solo representan 1,3 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y 5,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estos cánceres poco comunes son sumamente difíciles de estudiar debido a la frecuencia baja de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de los cánceres poco comunes en la población de adolescentes y la falta de ensayos clínicos para los adolescentes con cánceres poco comunes como el melanoma.

Ampliar En el gráfico de sectores se muestran las tasas de incidencia de cáncer ajustadas y específicas por edad en pacientes de 0-14 años  (SEER 2009-2012).
Figura 1. Tasas de incidencia de cáncer ajustadas y específicas por edad (0–14 años) a partir de los datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results desde el 2009 hasta 2012, de acuerdo con la edad, el grupo y el subgrupo del International Classification of Childhood Cancer en el momento del diagnóstico, incluye los síndromes mielodisplásicos y los tumores de SNC o encéfalo benignos del grupo III, en todas las razas y ambos sexos.
Ampliar En el gráfico de sectores se muestran las tasas de incidencia de cáncer ajustadas y específicas por edad en pacientes de  15-19 años  (SEER 2009-2012).
Figura 2. Tasas de incidencia de cáncer ajustadas y específicas por edad (15–19 años) a partir de los datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results desde 2009 hasta 2012, de acuerdo con la edad y el grupo y subgrupo de la International Classification of Childhood Cancer en el momento del diagnóstico, incluye los síndromes mielodisplásicos y los tumores de SNC o encéfalo benignos del grupo III en todas las razas y ambos sexos.

El COG y otros grupos internacionales, como la International Society of Paediatric Oncology (Société Internationale D'Oncologie Pédiatrique [SIOP]), formularon varias iniciativas para estudiar los cánceres infantiles poco comunes. En 2006 se fundó en Alemania el proyecto de tumores poco frecuentes del Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).[8] El proyecto italiano de cooperación sobre tumores infantiles poco frecuentes (TREP) se inició en Italia en 2000,[5] y el Polish Pediatric Rare Tumor Study Group comenzó en 2002.[9] En Europa, los grupos de estudio de tumores poco frecuentes de Francia, Alemania, Italia, Polonia y el Reino Unido se unieron para formar el European Cooperative study Group on Pediatric Rare Tumors (EXPeRT), enfocado en la colaboración internacional y el análisis de entidades tumorales específicas.[10] En el seno del COG, los esfuerzos se concentraron en el aumento de inscripciones en el registro del COG (conocido ahora como Childhood Cancer Research Network/Project Every Child) y en el banco de tumores poco frecuentes, así como en el establecimiento de ensayos clínicos de un grupo solo y el aumento de la colaboración con los grupos cooperativos de ensayos con adultos.[11] Se describen en detalle los logros y los retos de esta iniciativa.[6,12]

Los tumores que se presentan en este sumario son muy variados; se presentan en orden anatómico descendente, desde tumores poco frecuentes de cabeza y cuello a tumores poco frecuentes del tracto urogenital y la piel. Todos estos cánceres son tan poco frecuentes que es posible que en la mayoría de los hospitales pediátricos se atiendan muy pocos casos de algunos tipos histológicos en el transcurso de varios años. La mayoría de los tipos histológicos aquí descritos son más frecuentes en los adultos. La información acerca de estos tumores también se puede encontrar en fuentes pertinentes correspondientes a adultos con cáncer.

Bibliografía
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  5. Ferrari A, Bisogno G, De Salvo GL, et al.: The challenge of very rare tumours in childhood: the Italian TREP project. Eur J Cancer 43 (4): 654-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed November 18, 2016.
  8. Brecht IB, Graf N, Schweinitz D, et al.: Networking for children and adolescents with very rare tumors: foundation of the GPOH Pediatric Rare Tumor Group. Klin Padiatr 221 (3): 181-5, 2009 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  9. Balcerska A, Godziński J, Bień E, et al.: [Rare tumours--are they really rare in the Polish children population?]. Przegl Lek 61 (Suppl 2): 57-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Bisogno G, Ferrari A, Bien E, et al.: Rare cancers in children - The EXPeRT Initiative: a report from the European Cooperative Study Group on Pediatric Rare Tumors. Klin Padiatr 224 (6): 416-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Musselman JR, Spector LG, Krailo MD, et al.: The Children's Oncology Group Childhood Cancer Research Network (CCRN): case catchment in the United States. Cancer 120 (19): 3007-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  12. Pappo AS, Furman WL, Schultz KA, et al.: Rare Tumors in Children: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol 33 (27): 3047-54, 2015. [PUBMED Abstract]

Cánceres de cabeza y cuello

Los sarcomas infantiles se presentan con frecuencia en la cabeza y el cuello y se describen en otras secciones. Los cánceres poco comunes de cabeza y cuello en la niñez son los siguientes:

El pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos cánceres de cabeza y cuello se examinan más adelante. Se debe enfatizar que estos cánceres se ven con muy poca frecuencia en los pacientes menores de 15 años; la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos pequeñas o cohortes combinadas de niños y adultos.

Carcinoma nasofaríngeo

Incidencia

El carcinoma nasofaríngeo surge en el revestimiento de la cavidad nasal y la faringe; representa alrededor de la tercera parte de todos los cánceres infantiles de las vías respiratorias superiores.[1,2] El carcinoma nasofaríngeo es muy poco frecuente en niños menores de 10 años, pero su incidencia aumenta a 0,8 casos por millón por año en niños entre 10 y 14 años y 1,3 casos por millón en niños entre 15 y 19 años.[3,4]

La incidencia del carcinoma nasofaríngeo se caracteriza por variaciones raciales y geográficas, con una distribución endémica en grupos étnicos bien definidos, como los habitantes de algunas áreas de África del Norte y en la Cuenca del Mediterráneo, particularmente en Asia sudoriental. En los Estados Unidos, la incidencia del carcinoma nasofaríngeo es más alta en los niños de raza negra y en adolescentes menores de 20 años.[4]

Factores de riesgo

El carcinoma nasofaríngeo se relaciona estrechamente con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). Además de las pruebas serológicas de infección en más del 98 % de los pacientes, el ADN del VEB está presente como un episoma monoclonal en las células del carcinoma nasofaríngeo, y las células tumorales pueden tener antígenos del VEB en su superficie.[5] Los índices de circulación de ADN del VEB y la documentación serológica de la infección por este virus, pueden ayudar al diagnóstico.[6] Hay subtipos específicos de ALH, como el haplotipo ALH A2Bsin2 que se relacionan con un riesgo más alto de carcinoma nasofaríngeo.[1]

Características histológicas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce tres subtipos histológicos de carcinoma nasofaríngeo:

  • El tipo I es carcinoma de células escamosas queratinizante.
  • El tipo II es carcinoma de células escamosas no queratinizante. El tipo II se subdivide en tipo IIa y IIb de acuerdo con la presencia de infiltración linfoide.
  • El tipo III es carcinoma indiferenciado. El tipo III se subdivide en tipo IIIa y IIIb de acuerdo con la presencia de infiltración linfoide.

Los niños con carcinoma nasofaríngeo tienen más probabilidades de presentar enfermedad de tipo II o III según la clasificación de la OMS.[4]

Cuadro clínico inicial

Los signos y síntomas del carcinoma nasofaríngeo son los siguientes:[2,7]

  • Linfadenopatía cervical.
  • Epistaxis.
  • Congestión y obstrucción nasal.
  • Cefalea.
  • Otalgia.
  • Otitis media.

Debido al rico drenaje linfático de la nasofaringe, la linfadenopatía cervical es con frecuencia el primer signo de enfermedad. El tumor se disemina localmente a las zonas adyacentes de la orofaringe y puede invadir la base del cráneo, dando lugar a la parálisis de los nervios craneales o dificultad para mover la mandíbula (trismo).

Los sitios de metastásicos a distancia pueden incluir los huesos, los pulmones y el hígado.

Evaluación diagnóstica y estadificación

Las pruebas diagnósticas determinarán el grado del tumor primario y la presencia de metástasis. Para determinar el grado del tumor primario, un especialista en otorrinolaringología puede visualizar la nasofaringe con una endoscopia nasal y una resonancia magnética de la cabeza y el cuello.

Se puede establecer un diagnóstico con una biopsia del tumor primario o de las adenopatías del cuello. Los carcinomas nasofaríngeos se deben diferenciar de todos los otros cánceres que se puedan presentar con adenopatías y otros tipos de cáncer del área de la cabeza y el cuello. En consecuencia, se deben considerar enfermedades como el cáncer de tiroides, el rabdomiosarcoma, el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin y el linfoma de Burkitt, así como afecciones benignas como el angiofibroma nasal, que habitualmente se presenta con epistaxis en varones adolescentes, la linfadenitis infecciosa y la enfermedad de Rosai-Dorfman.

Para determinar si hay enfermedad metastásica también se debe realizar una evaluación del tórax y el abdomen mediante tomografía computarizada y gammagrafía ósea. La tomografía con emisión de positrones (TEP)-TC con fludesoxiglucosa también puede ser útil para evaluar la posibilidad de lesiones metastásicas.[8]

Estadificación

La estadificación del tumor se realiza utilizando el sistema de clasificación tumor-ganglio-metástasis (TNM) del American Joint Committee on Cancer (AJCC,7th edition).[9]

La mayoría (>90 %) de los niños y adolescentes con carcinoma nasofaríngeo presentan enfermedad avanzada (estadio III/IV o T3/T4).[10-12] La enfermedad metastásica (estadio IVC) en el momento del diagnóstico no es común. En un análisis retrospectivo de datos del programa Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) se notificó que los pacientes menores de 20 años tenían una incidencia más alta de enfermedad en estadio avanzado que los pacientes de mayor edad.[4]

Pronóstico

La supervivencia general (SG) de los niños y adolescentes con carcinoma nasofaríngeo ha mejorado durante las últimas cuatro décadas; con el tratamiento multimodal de vanguardia, las tasas de supervivencia a 5 años son superiores a 80 %.[4,7,11-13] Luego de controlar por estadio, los niños con carcinoma nasofaríngeo tienen desenlaces significativamente mejores que los adultos.[4] Sin embargo, el uso intensivo de quimioterapia y radioterapia ocasiona morbilidades importantes agudas y prolongadas, incluso neoplasias subsiguientes.[4,11,12]

Tratamiento

El tratamiento del carcinoma nasofaríngeo es multimodal e incluye lo siguiente:

  1. Terapia de modalidad combinada con quimioterapia y radiación: la radioterapia de dosis alta tuvo una función en el manejo del carcinoma nasofaríngeo; sin embargo, tanto en los estudios de niños como de adultos se observó que la modalidad combinada con quimioterapia y radiación es la forma más eficaz de tratar un carcinoma nasofaríngeo.[11-17][Grado de comprobación: 2A]
    1. En ensayos clínicos aleatorizados se investigó la función de la quimioterapia en el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en adultos. El uso simultáneo de quimiorradiación se relacionó con un beneficio significativo de supervivencia, incluso mejor control de la enfermedad locorregional y reducción de las metástasis a distancia.[16,18] El uso de quimioterapia neoadyuvante también condujo a mejores tasas de control local y a distancia; sin embargo, la quimioterapia administrada después de la radiación no parece ofrecer ningún beneficio.[18]
    2. En cuatro estudios de niños, se usó quimioterapia antes de la radiación con diferentes combinaciones de metotrexato, cisplatino, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, con interferón β genotecnológico o sin este.[12,13,19,20][Grado de comprobación: 2A]
      • En los cuatro estudios se notificaron tasas de respuesta de más de 90 % y desenlaces excelentes.
      • La quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y 5-FU (con leucovorina o sin esta), seguida de quimiorradiación con cisplatino como sustancia única rindió tasas de SG a 5 años uniformemente superiores a 80 %.[12,13]
      • En un análisis preliminar del estudio NPC-2003-GPOH, que incluyó una fase de terapia de mantenimiento de 6 meses con interferón-β, se notificó una SG a 30 meses de 97,1 %.[13]
    3. Si bien el carcinoma nasofaríngeo es una neoplasia muy quimiosensible, se necesitan dosis altas de radiación dirigida a la nasofaringe y el cuello (aproximadamente 60 Gy) para lograr un control locorregional óptimo.[11,12]; [13] La combinación de quimioterapia con base en cisplatino y las dosis altas de radioterapia dirigidas a la nasofaringe y el cuello se relacionan con una probabilidad alta de hipoacusia, hipotiroidismo y panhipopituitarismo, trismo, xerostomía, problemas dentales, y sinusitis u otitis crónicas;[11,12]; [7][Grado de comprobación: 3iiiA]
    4. Otras combinaciones de fármacos que se usaron en niños con carcinoma nasofaríngeo son bleomicina con epirrubicina y cisplatino, y cisplatino con metotrexato y bleomicina.[1]
    5. Entre otros abordajes evaluados para el manejo de los carcinomas nasofaríngeos infantiles, se incluyen los siguientes:
      • Incorporación de dosis altas de braquiterapia en el abordaje de quimiorradioterapia.[21,22]
      • De acuerdo con los datos de estudios de adultos, se incorporaron taxanos al tratamiento del carcinoma nasofaríngeo infantil; en los estudios, se observaron tasas adecuadas de respuesta objetiva y desenlaces favorables con el uso de docetaxel combinado con cisplatino.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. Cirugía: la cirugía tiene una función limitada en el manejo del carcinoma nasofaríngeo porque habitualmente se considera que la enfermedad es irresecable debido a la extensa diseminación local.

El uso de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB ha mostrado ser un abordaje muy prometedor, con toxicidad mínima y pruebas de actividad antitumoral importante en pacientes de carcinoma nasofaríngeo recidivante o resistente al tratamiento.[24]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de nasofaringe).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

  • H-25145 (NCT00953420) (Carboplatin, Docetaxel, and Laboratory-Treated T Cells in Treating Patients With Refractory or Relapsed EBV-Positive Nasopharyngeal Cancer): el objetivo de este estudio es determinar la tasa general de respuesta en pacientes con carcinoma nasofaríngeo recidivante o resistente al tratamiento en estadio avanzado y positivo para el VEB después del tratamiento con docetaxel y carboplatino, seguido de inmunoterapia con linfocitos T citotóxicos específicos contra el VEB. Son aptos para participar en este ensayo los pacientes de 10 años o más.

Estesioneuroblastoma

Incidencia

El estesioneuroblastoma (neuroblastoma olfatorio) es un tumor de células redondas y pequeñas que surge del neuroepitelio nasal y que es diferente de los tumores neuroectodérmicos primitivos.[25-28] En los niños, el estesioneuroblastoma es una neoplasia maligna muy poco frecuente con una incidencia que se calcula en 0,1 casos por 100 000 niños menores de 15 años.[29]

A pesar de su escasa frecuencia, el estesioneuroblastoma es el cáncer más común de la cavidad nasal en menores de edad y representa 28 % de todos los casos en un estudio del SEER.[30] En una serie con 511 pacientes de la base de datos SEER, hubo un leve predominio masculino; la mediana de la edad en el momento de la presentación inicial fue de 53 años y solo 8 % de los casos se presentaron en menores de 25 años.[31] La mayoría de los pacientes eran blancos (81 %) y los sitios tumorales más comunes fueron la cavidad nasal (72 %) y el seno etmoidal (13 %).[31]

Cuadro clínico inicial

La mayoría de los niños presentan manifestaciones en la segunda década de vida con síntomas que incluyen los siguientes:

  • Obstrucción nasal.
  • Epistaxis
  • Hiposmia.
  • Exoftalmía.
  • Masa nasofaríngea, que puede tener extensión local hacia las órbitas, los senos paranasales o el lóbulo frontal.

Estadificación

Los tumores se estadifican de acuerdo con el sistema de Kadish (consultar el Cuadro 1). Correlacionado con el estadio de Kadish, el pronóstico varía de 90 % (estadio A) a menos de 40 % (estadio D). La mayoría de los pacientes presentan una enfermedad en estadio localmente avanzado (estadio B y C de Kadish) y casi un tercio de los pacientes presentan tumores en sitios distantes (estadio D de Kadish).[29,30] En informes recientes se indica que TEP-TC puede ayudar a estadificar la enfermedad.[32]

Cuadro 1. Sistema de estadificación de Kadish
Estadio Descripción
A Tumor confinado en la cavidad nasal.
B Tumor extendido a los senos paranasales.
C Tumor extendido a los senos paranasales y más allá.
D Presencia de metástasis tumoral.

La revisión de múltiples series de casos de pacientes principalmente adultos indica que los siguientes factores se pueden correlacionar con un pronóstico adverso:[33-35]

  • Grado histopatológico más alto.
  • Estado positivo de los márgenes quirúrgicos.
  • Metástasis en los ganglios linfáticos cervicales.

Tratamiento y desenlace

El uso de tratamiento multimodal optimiza las probabilidades de supervivencia: se espera que más de 70 % de los niños sobrevivan 5 o más años después del diagnóstico inicial.[29,36,37] En una revisión multinstitucional de 24 pacientes menores de 21 años en el momento del diagnóstico, se encontró una supervivencia sin enfermedad a 5 años y una SG de 73 a 74 %.[38][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las opciones de tratamiento según el estadio de Kadish son las siguientes:[39]

  1. Estadio A de Kadish: cirugía sola con márgenes limpios. La radioterapia adyuvante se indica para pacientes con márgenes estrechos y positivos, o con enfermedad residual.
  2. Estadio B de Kadish: cirugía seguida de radioterapia adyuvante. El papel de la quimioterapia adyuvante es controvertido.
  3. Estadio C de Kadish: abordaje neoadyuvante con quimioterapia, radioterapia, o quimioterapia y radioterapia simultáneas, seguido de cirugía.
  4. Estadio D de Kadish: quimioterapia sistémica y radioterapia paliativa dirigida a sitios locales y metastásicos. Los cuidados paliativos se incorporan en el plan de tratamiento para mejorar la calidad de vida.

El pilar del tratamiento es cirugía y radiación.[40] Las técnicas más nuevas, como la cirugía endoscópica de senos paranasales, pueden ofrecer desenlaces similares en el corto plazo para la resección craneofacial abierta.[31]; [41][Grado de comprobación: 3iiiDii] Otras técnicas, como la radiocirugía estereotáctica y la terapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas) también pueden tener una función en el tratamiento de este tumor.[37,42]

Se observan metástasis ganglionares en aproximadamente 5 % de los pacientes. En ausencia de pruebas clínicas o radiológicas de la enfermedad, la disección rutinaria del cuello y la exploración ganglionar no están indicadas.[43] El manejo de las metástasis en los ganglios linfáticos cervicales se consideró en un artículo de revisión.[43]

Los informes indican resultados prometedores con el uso creciente de la resección, y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[25,36,38,44,45]; [46][Grado de comprobación: 3iii] Los regímenes quimioterapéuticos que se han utilizado con eficacia incluyen cisplatino con etopósido, con ifosfamida o sin esta;[39,47] vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida con doxorrubicina o sin esta; ifosfamida/etopósido; cisplatino más etopósido o doxorrubicina;[36] vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida;[48] e irinotecán con docetaxel.[49][Grado de comprobación: 3iiA]

Tumores tiroideos

Incidencia

La incidencia anual de cáncer de tiroides es de 2,0 casos por millón de personas en niños menores de 15 años, lo que representa aproximadamente 1,5 % de todos los cánceres en este grupo de edad.[3] La incidencia del cáncer de tiroides es más alta en los niños de 15 a 19 años (17,6 por millón de personas) y representa aproximadamente 8 % de los cánceres que se presentan en este el grupo de edad.[3] Desde 1990 a 2009, las tasas de incidencia de carcinomas de tiroides diferenciados aumentaron en niños, adolescentes y adultos jóvenes en los Estados Unidos. La tendencia hacia tumores más grandes indica que el examen diagnóstico minucioso no es la única explicación de los resultados observados.[50] La mayoría de los carcinomas de tiroides se presentan en niñas más que en niños.[51]

Factores de riesgo

Hay una frecuencia excesiva de adenoma y carcinoma de tiroides en los pacientes que previamente recibieron radiación dirigida al cuello.[52,53] En la década siguiente al accidente nuclear en Chernóbil, la incidencia de cáncer de tiroides aumentó 10 veces más que en las décadas anteriores y posteriores.[54] En este grupo de pacientes expuestos a dosis baja de radiación, los tumores por lo común muestran una ganancia de 7q11.[55]

Cuando se presenta en pacientes con síndromes de neoplasia endocrina múltiple, el cáncer de tiroides se puede relacionar con la formación de otros tipos de tumores malignos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) y complejo de Carney).

Características histológicas

Los tumores tiroideos se clasifican como adenomas o carcinomas.[56-58] Los adenomas son nódulos benignos, bien circunscritos y encapsulados que pueden causar aumento de tamaño de toda la glándula o parte de ella, que se extienden a ambos lados del cuello y pueden ser bastante grandes; algunos tumores pueden segregar hormonas. La transformación a un carcinoma maligno puede comenzar en algunas células, que pueden se multiplicar y diseminar a los ganglios linfáticos del cuello o los pulmones. Aproximadamente 20 % de los nódulos tiroideos en los niños son malignos.[56,59]

Diversos tipos histológicos representan la categoría general de diagnóstico de carcinoma de tiroides; el carcinoma papilar y folicular a menudo se citan como carcinomas de tiroides diferenciados:[53]

  • Carcinoma papilar (60–75 %): a menudo, el carcinoma papilar tiene un origen multicéntrico y una tasa muy alta de metástasis a los ganglios linfáticos (70–90 %).[60] Las metástasis a los pulmones se presentan en casi 25 % de los casos. Por lo general, el carcinoma papilar tiene una evolución benigna, con una tasa de supervivencia a 10 años de más de 95 %.[61,62] En conjunto, los desenlaces a largo plazo en niños y adolescentes con cáncer de tiroides papilar son excelentes: 2 % de mortalidad por causa específica a los 40 años.[62]
  • Carcinoma folicular (10–20 %): el carcinoma folicular habitualmente está encapsulado y tiene una incidencia más alta de metástasis a los huesos y los pulmones.[60] Puede ser esporádico o familiar.[63] Por lo general, el carcinoma folicular tiene una evolución benigna, con una tasa de supervivencia a 10 años mayor a 95 %.[61]
  • Carcinoma medular (5–10 %): el carcinoma medular es una forma de carcinoma de tiroides que se origina en las células C parafoliculares secretoras de calcitonina. Habitualmente es familiar.[63]
  • Carcinoma anaplásico (<1 %).

Características moleculares y tumorales

En estudios se han observado diferencias sutiles en el perfil genético de los carcinomas tiroideos diferenciados infantiles y en el perfil de los tumores de adultos. Se observó una prevalencia más alta de reordenamientos RET/PTC en el carcinoma papilar pediátrico (45–65 % en niños vs. 3–34 % en adultos).[64] Las mutaciones BRAF V600E se observan en más de 50 % de los adultos con carcinoma papilar de la tiroides;[65] aunque es probable que se presenten con una frecuencia similar en pacientes pediátricos, en los estudios se ha descubierto una variación amplia en la frecuencia de esta mutación.[64-66] En niños, parece que no hay una correlación entre la presencia de la mutación BRAF V600E, y el estadio o el pronóstico.[66] El carcinoma tiroideo diferenciado se ha relacionado con mutaciones de línea germinal en DICER1 y se considera parte del síndrome DICER1.[67]

Cuadro 2. Características del carcinoma de tiroides en niños y adolescentes en comparación con adultosa
Característica Niños y adolescentes (%) Adultos (%)
aAdaptado de Yamashita et al.[68]
Subtipo histológico:    
Papilar 67–98 85–90
Folicular 4–23 <10
Medular 2–8 3
Pobremente diferenciado <0,1 2–7
 
Reordenamientos de gen:    
RET/PTC 38–87 0–35
NTRK 1 5–11 5–13
AKAP9-BRAF 11 1
PAX8-PPARG Desconocido 0–50
 
Mutaciones puntuales:    
BRAF 0–63 0–43
Familia RAS 0–16 25–69
GNAS 0 11
TP53 0–23 0–20
 
Otros:    
Multicéntrico 30–50 40–56
Compromiso de ganglio linfático 30–90 5–55
Diseminación extratiroidea 24–51 16–46
Invasión vascular <31 14–37
Metástasis a distancia 10–20 5–10

Cuadro clínico inicial y desenlace

Los pacientes de cáncer de tiroides habitualmente presentan una masa tiroidea con adenopatía cervical indolora o sin ella.[69-71] Con base en los antecedentes médicos y familiares, así como el conjunto de manifestaciones clínicas, el cáncer de tiroides puede ser parte de un síndrome de predisposición tumoral como NEM o DICER-1[72]

La edad joven se relaciona con una manifestación más maligna en el caso del carcinoma de tiroides diferenciado. Los niños tienen una proporción más alta de compromiso ganglionar que los adultos (40–90 % en niños vs. 20–50 % en adultos) y metástasis pulmonares (20–30 % en niños vs. 2 % en adultos ).[65] Del mismo modo, los niños prepúberes comparados con los adolescentes púberes presentan una enfermedad más dinámica, con un mayor grado de extensión extratiroidea, compromiso de ganglios linfáticos y metástasis pulmonares. Sin embargo, el desenlace es similar entre los grupos de prepúberes y adolescentes. [73]

En el caso del cáncer de tiroides bien diferenciado, se encontró que, en 90 % de los pacientes, el sexo masculino, un tamaño grande del tumor y las metástasis a distancia tienen importancia pronóstica de mortalidad temprana; sin embargo, incluso los pacientes del grupo de riesgo más alto con metástasis a distancia presentaron una supervivencia muy buena de 90 %.[74] En un análisis de un registro francés, se observaron desenlaces similares en niños y adultos jóvenes que padecieron de carcinoma de tiroides papilar después de radioterapia en comparación con niños y adultos jóvenes con carcinoma de tiroides papilar espontáneo; los pacientes con irradiación tiroidea previa para una enfermedad benigna presentaron más tumores invasores y compromiso ganglionar.[75]

Evaluación diagnóstica

La evaluación inicial de un niño o adolescente con un nódulo tiroideo incluye los siguientes procedimientos:

  • Ecografía de tiroides.
  • Concentración sérica de la hormona estimulante de la tiroides (HET).
  • Concentración de tiroglobulina sérica.

Las pruebas del funcionamiento de la tiroides suelen dar resultados normales, pero la tiroglobulina puede estar elevada.

La aspiración con aguja fina como abordaje diagnóstico inicial es sensible y útil. Sin embargo, en casos dudosos se debe tener en cuenta una biopsia abierta o una resección.[76-79] Tanto la biopsia abierta como la resección también pueden ser preferibles para los niños pequeños.

Cuadro 3. Carcinomas de tiroides en los niños
Características histológicas Anomalía cromosómica relacionada Cuadro clínico inicial Diagnóstico Tratamiento
FCE = factor de crecimiento epidérmico; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; HET = hormona estimulante de la tiroides.
Carcinoma de tiroides diferenciado RET/PTC más común en niños. Las mutaciones BRAF V600E se presentan con similar frecuencia en adultos y niños. Relación con síndromes tumorales hereditarios infrecuentes: poliposis vinculada con APC, síndrome de DICER1, complejo de Carney, síndrome de tumor hamartomatoso PTEN, síndrome de Werner. Masa en la tiroides. Los niños prepúberes presentan más a menudo metástasis ganglionares y pulmonares. Ecografía, HET, tiroglobulina. Biopsia abierta o con aguja fina. Tiroidectomía total o casi total; I-131; hormona tiroidea. Para la enfermedad metastásica o recidivante, los inhibidores de los receptores de tirosina cinasa o el FCE pueden ser beneficiosos.
Carcinoma de tiroides medular NEM2 Maligno. En el cuadro clínico inicial 50 % tiene metástasis. En NEM2 familiar, prueba de RET. Intervención quirúrgica radical. En casos familiares, se indica la tiroidectomía profiláctica.

Tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular (diferenciado)

Las opciones de tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular (diferenciado) son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Ablación con yodo radiactivo.

Se revisó en detalle el manejo del cáncer de tiroides diferenciado en niños.[59,80] En 2015, la American Thyroid Association (ATA) Task Force on Pediatric Thyroid Cancer publicó directrices para el manejo de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides diferenciado en niños y adolescentes. Estas directrices (que se resumen a continuación) se basan en datos probatorios científicos y opinión de panel de expertos, con una evaluación cuidadosa del grado de comprobación científica.[59]

  1. Evaluación preoperatoria.
    1. Un ecografista con experiencia deberá obtener una ecografía detallada de todas las regiones del cuello mediante una sonda de alta resolución y el uso de la técnica de Doppler. Se deberá realizar un examen ecográfico completo antes de la cirugía.
    2. Es menester considerar la adición de imágenes transversales (TC con contraste o imaginología por resonancia magnética) cuando haya preocupación sobre una invasión del tubo aerodigestivo. Es importante destacar que, si se utilizan medios de contraste yodados, será necesario demorar la evaluación y el tratamiento con yodo radiactivo durante 2 a 3 meses hasta que la carga total de yodo en el cuerpo disminuya.
    3. Se puede considerar obtener imágenes del tórax (radiografía o TC) para pacientes con enfermedad considerable en los ganglios linfáticos cervicales.
    4. Se considera obtener una centellografía nuclear de la tiroides solo si el paciente presenta supresión de la HET.
    5. No se recomienda el uso rutinario de una gammagrafía ósea o una TEP con 2-desoxi-2-[18F]-fluoro-desoxiglucosa (18F-FDG).
  2. Cirugía.

    Lo ideal sería que la cirugía de tiroides en los niños la lleve a cabo un cirujano que realice 30 o más procedimientos endocrinos cervicales por año en un hospital que cuente con un espectro completo de atención pediátrica especializada.

    1. Tiroidectomía:

      La tiroidectomía total es la opción de tratamiento recomendada para pacientes con carcinoma papilar o folicular. La recomendación del panel de expertos de ATA se basa en datos que demuestran un aumento de incidencia de enfermedad bilateral (30 %) y multifocal (65 %). En pacientes con un pequeño tumor unilateral confinado en la glándula, se puede considerar una tiroidectomía casi total —se deja en su lugar una pequeña cantidad de tejido tiroideo (<1–2 %) en el punto de entrada del nervio laríngeo recurrente o de las glándulas paratiroideas superiores— para disminuir el daño permanente en esas estructuras. La tiroidectomía total también permite mejorar el uso del yodo radiactivo para las pruebas de imágenes y el tratamiento.

    2. Disección central del cuello:
      • Se debe realizar una disección terapéutica de los ganglios linfáticos centrales cuando hay pruebas clínicas de metástasis central o lateral en el cuello.
      • Se debe considerar una disección profiláctica central del cuello para pacientes sin pruebas clínicas de invasión extratiroidea macroscópica o metástasis locorregional de acuerdo con la focalización del tumor y el tamaño del tumor primario. Para pacientes con enfermedad unifocal, también se puede considerar una disección central ipsilateral del cuello, con disección central contralateral del cuello según los hallazgos intraoperatorios.
    3. Disección lateral del cuello:
      • Se recomienda la confirmación citológica de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos laterales del cuello antes de la cirugía.
      • No se recomienda la disección profiláctica rutinaria de los ganglios linfáticos laterales del cuello.
  3. Clasificación y asignación del riesgo:

    Pese a los datos probatorios limitados en el entorno pediátrico, la ATA Task Force recomienda el uso del sistema de clasificación TNM para categorizar a los pacientes en uno de los tres grupos de riesgo (Para obtener más información sobre el sistema TNM, consultar la sección Información sobre los estadios del cáncer de tiroides en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de tiroides). Esta estrategia de categorización permite definir el riesgo de enfermedad cervical persistente y ayuda a determinar cuáles pacientes se deben someter a estadificación posoperatoria para detectar la presencia de metástasis a distancia.

    1. Riesgo pediátrico bajo de ATA: enfermedad limitada a la tiroides con enfermedad N0 o NX, o pacientes con N1a diagnosticada en forma casual (metástasis microscópica en un número pequeño de ganglios centrales del cuello). Si bien estos pacientes tienen el riesgo más bajo de metástasis a distancia, aún tienen riesgo de enfermedad cervical residual; en particular, si la cirugía inicial no incluyó una disección central del cuello.
    2. Riesgo pediátrico intermedio de ATA: enfermedad extensa N1a o enfermedad N1b mínima. Si bien estos pacientes tienen un riesgo bajo de metástasis a distancia, tienen un aumento de riesgo de una resección incompleta de ganglios linfáticos y de enfermedad cervical persistente.
    3. Riesgo pediátrico alto de ATA: enfermedad regional extensa (N1b) o enfermedad localmente invasora (T4), con metástasis a distancia o sin esta. Los pacientes de este grupo tienen el riesgo más alto de resección incompleta, enfermedad persistente y metástasis a distancia.
  4. Estadificación posoperatoria.

    La estadificación inicial se deberá realizar dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía con el propósito de evaluar si hay pruebas de enfermedad locorregional persistente e identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento adicional con I131. El ATA Pediatric Risk Level (como se definió más arriba) ayuda a determinar el grado de la exploración posoperatoria.

    1. Riesgo pediátrico bajo de ATA: la estadificación posoperatoria inicial incluye el análisis de la tiroglobulina con supresión de la HET.
    2. Riesgo pediátrico intermedio y alto de ATA: se recomienda la evaluación de la tiroglobulina con estimulación de la HET y una centellografía de todo el cuerpo con I123 para la estratificación y determinación adicionales con I131.

    Para pacientes con anticuerpos contra la tiroglobulina, se considera demorar la estadificación operatoria para dar tiempo a la depuración de anticuerpos, excepto para pacientes con enfermedad T4 o M1.

  5. Ablación con yodo radiactivo.

    La meta del tratamiento con I131 es la disminución del riesgo de recidiva y de la mortalidad mediante la eliminación de la enfermedad ávida de yodo.

    1. La ATA Task Force recomienda el uso de I131 para tratar la enfermedad locorregional ávida de yodo que es persistente o de la enfermedad ganglionar que no se puede resecar, así como las metástasis distantes que se sabe o se presume que están ávidas de yodo. Para los pacientes con enfermedad persistente después de la administración de I131, se debe individualizar la decisión de continuar el tratamiento con I131 de acuerdo con los datos clínicos y la respuesta previa.
    2. Para facilitar la absorción de I131 por la enfermedad residual ávida de yodo, la concentración de la HET debe ser superior a 30 mUI/l. Esta concentración se puede alcanzar con la suspensión de la levotiroxina por un mínimo de 14 días. Para pacientes que no logran alcanzar una respuesta adecuada de HET o no toleran un hipotiroidismo grave, se puede usar HET humana genotecnológica.
    3. La administración terapéutica de I131 se suele basar en la dosificación empírica o la dosimetría de todo el cuerpo. De acuerdo con la ausencia de datos de comparación del tratamiento empírico con el tratamiento fundado en la dosimetría, la ATA Task Force no pudo recomendar un abordaje específico. Sin embargo, debido a las diferencias en el tamaño corporal y la depuración del yodo en los niños en comparación con los adultos, se recomienda que todas las actividades que involucren el uso de I131 sean calculadas por personas expertas en la dosificación para niños.
    4. Se recomienda una centellografía de todo el cuerpo después del tratamiento para todos los niños 4 a 7 días después del tratamiento con I131. La adición de una TC por emisión de fotón único con una TC convencional integrada (con TCEFU) puede ayudar a distinguir la ubicación anatómica de la absorción focal.
  6. Vigilancia y seguimiento.

    La ATA Task Force recomienda el siguiente abordaje adaptado al riesgo para el seguimiento:

    1. Riesgo pediátrico bajo de ATA:
      • Meta de HET de 0,5 a 1,0 mUI/l.
      • Ecografía a los 6 meses; luego, anualmente durante 5 años.
      • Concentraciones de tiroglobulina durante el tratamiento con levotiroxina cada 3 a 6 meses durante 2 años; luego, anualmente.
    2. Riesgo pediátrico intermedio de ATA:
      • Meta de HET de 0,1 a 0,5 mUI/l. En pacientes sin pruebas de enfermedad después de 3 a 5 años de seguimiento, se puede permitir que la HET aumente hasta un intervalo bajo a normal.
      • Ecografía 6 meses después de la operación, cada 6 a 12 meses durante 5 años y, luego, con menos frecuencia.
      • Concentraciones de tiroglobulina durante el tratamiento con levotiroxina cada 3 a 6 meses durante 3 años; luego, anualmente.
      • Considerar tiroglobulina estimulada por la HET y una exploración diagnóstica con I123 en 1 a 2 años para pacientes tratados con I131.
    3. Riesgo pediátrico alto de ATA:
      • Meta de HET de menos de 0,1 mUI/l. En pacientes sin pruebas de enfermedad después de 3 a 5 años de seguimiento, se puede permitir que la HET aumente hasta un intervalo bajo a normal.
      • Ecografía 6 meses después de la operación, cada 6 a 12 meses durante 5 años y, luego, con menos frecuencia.
      • Concentraciones de tiroglobulina durante el tratamiento con levotiroxina cada 3 a 6 meses durante 3 años; luego, anualmente.
      • Considerar tiroglobulina estimulada por la HET y una exploración diagnóstica con I123 al cabo de 1 a 2 años para pacientes tratados con I131.

Tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular (diferenciado) recidivante

En general, los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado tienen una supervivencia excelente con relativamente pocos efectos secundarios.[81-83] Sin embargo, la recidiva es frecuente (35–45 %) y se observa más a menudo en niños menores de 10 años y aquellos con ganglios linfáticos cervicales palpables en el momento del diagnóstico.[84,85] Incluso los pacientes con un tumor diseminado a los pulmones pueden esperar no tener una disminución en la esperanza de vida después de un tratamiento adecuado.[86] Cabe notar que, entre 35 y 45 % de los cánceres de tiroides en los niños y adolescentes expresan el cotransportador unidireccional de sodio-yodo (un glicoproteína cotransportadora unida a la membrana) que es esencial para la captación de yodo y la síntesis de la hormona tiroidea. Los pacientes cuyos tumores expresan el cotransportador unidireccional de sodio-yodo tienen un riesgo más bajo de recidiva.[87]

Por lo habitual, el cáncer de tiroides papilar recidivante responde al tratamiento con ablación con yodo radiactivo.[88]

Se observó que los ITC, como el sorafenib, inducen respuestas hasta en 15 % de los pacientes adultos con enfermedad metastásica.[89] Las respuestas al sorafenib también se documentaron en un caso infantil.[90]

Los ITC aprobados para el tratamiento de adultos son los siguientes:

  • Sorafenib. El sorafenib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (RFCEV), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y de la cinasa RAS. En un ensayo aleatorizado de fase III, el sorafenib mejoró la supervivencia sin avance (SSA) en comparación con un placebo en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado resistente al yodo radiactivo, y localmente avanzado o metastásico.[91] En un informe de caso, el sorafenib produjo una respuesta radiográfica en un paciente de 8 años con carcinoma de tiroides papilar metastásico.[92] El sorafenib fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en noviembre de 2013 para el tratamiento de adultos con carcinoma de tiroides diferenciado metastásico en estadio tardío.
  • Lenvatinib. El lenvatinib es un inhibidor del RFCEV, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, PDGFR, RET y KIT. En un estudio aleatorizado de fase III de adultos con cáncer de tiroides diferenciado refractario al I-131, el lenvatinib se relacionó con una mejora significativa de la SSA y la tasa de respuesta en comparación con un placebo.[93] La FDA aprobó el lenvatinib en febrero de 2015 para el tratamiento de adultos con carcinoma de tiroides diferenciado y evolutivo resistente al yodo radiactivo.

Dada la alta incidencia de mutaciones de BRAF en los pacientes de carcinoma de tiroides papilar, se está investigando el uso de inhibidores selectivos de RAF/MEK.[89,94,95]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de tiroides en adultos).

Tratamiento del carcinoma de tiroides medular

Los carcinomas tiroideos medulares generalmente se relacionan con el síndrome de NEM2 (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) y complejo de Carney). Ellos presentan una evolución clínica más maligna; 50 % de los casos tienen metástasis hematógenas en el momento del diagnóstico.[96] Los pacientes de carcinoma de tiroides medular tienen un pronóstico reservado, a menos que sus tumores sean muy pequeños (microcarcinoma definido como de <1,0 cm de diámetro), en cuyo caso el pronóstico es bueno.[97] El Instituto Nacional del Cáncer realiza un estudio de la evolución natural de la enfermedad en niños y adultos jóvenes con cáncer de tiroides medular (NCT01660984). Para los pacientes con mutaciones RET de novo y sin antecedentes familiares, las manifestaciones que no son endocrinas, como la ganglioneuromatosis intestinal, o los estigmas esqueléticos u oculares, pueden facilitar el diagnóstico y conducir a desenlaces mejores. [98]

Las opciones de tratamiento del carcinoma de tiroides medular son las siguientes:

  1. Cirugía: el tratamiento de los niños con carcinoma de tiroides medular es principalmente quirúrgico. En una revisión reciente de 430 pacientes de 0 a 21 años con cáncer de tiroides medular, se notificó que la edad más avanzada (16 a 21 años) en el momento del diagnóstico, un tumor de más de 2 cm de diámetro, márgenes positivos después de una tiroidectomía total y metástasis en los ganglios linfáticos se relacionaron con un pronóstico más precario.[99] Esto indica que la disección central de ganglios del cuello y la disección de ganglios positivos circundantes debería mejorar la tasa de supervivencia a 10 años de estos pacientes.

    La mayoría de los casos de carcinoma de tiroides medular se presentan en el contexto de los síndromes NEM 2A y NEM 2B. En esos casos familiares, se indican pruebas y asesoramiento genético tempranos, y se recomienda cirugía profiláctica en niños que tienen una mutación en la línea germinal de RET. Las fuertes correlaciones genotipo-fenotipo ha facilitado la formulación de directrices de intervención, incluso de exámenes de detección y de la edad en que se debería realizar la tiroidectomía profiláctica.[96]

  2. Terapia con ITC: se evaluaron y aprobaron varios ITC para pacientes con cáncer de tiroides medular en estadio avanzado.
    • Vandetanib. La FDA aprobó el vandetanib (un inhibidor de la cinasa de RET, del RFCEV y del receptor de la señalización del factor de crecimiento epidérmico) para el tratamiento del cáncer de tiroides medular sintomático o evolutivo de pacientes adultos con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. Su aprobación tuvo como base un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo, en el que se observó una mejoría notable de la SSA en los pacientes asignados al azar para recibir vandetanib (cociente de riesgos instantáneos, 0,35); en el ensayo también se observó una ventaja en la tasa de respuesta objetiva para los pacientes que recibieron el vandetanib (44 vs. 1 % para el grupo de placebo).[100,101]

      Los niños con carcinoma de tiroides medular metastásico o localmente avanzado fueron tratados con vandetanib en un ensayo en fase I/II. De 16 pacientes, solo 1 no respondió al tratamiento y 7 presentaron una respuesta parcial con una tasa de respuesta objetiva de 44 %. La enfermedad recidivó en 3 de esos pacientes, pero 11 de 16 pacientes tratados con vandetanib seguían en tratamiento en el momento del informe. La mediana de duración del tratamiento en la cohorte completa fue de 27 meses; el tratamiento oscilo entre 2 y 52 meses.[102]

    • Cabozantinib. El cabozantinib (un inhibidor de las cinasas RET y MET, y del RFCEV) también mostró actividad contra el cáncer de tiroides medular irresecable (10 de 35 pacientes adultos [29 %] presentaron una respuesta parcial).[103] La FDA aprobó el cabozantinib en noviembre de 2012 para el tratamiento de adultos con cáncer de tiroides medular metastásico.

(Para obtener más información, consultar la sección Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) y complejo de Carney de este sumario, y la sección (en inglés) Treatment for those with MTC en el sumario del PDQ sobre Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

Cáncer de la cavidad oral

Incidencia

Más de 90 % de los tumores y las lesiones con aspecto tumoral en la cavidad oral son benignos.[104-107] El cáncer de la cavidad oral es extremadamente poco frecuente en niños y adolescentes.[108,109] De acuerdo con las SEER Stat Fact Sheets, solo 0,6 % de todos los casos se diagnostican en pacientes menores de 20 años; además, la incidencia ajustada por edad en esta población en 2008 fue de 0,24 casos por 100 000.

La incidencia de cáncer de la cavidad oral y la faringe ha aumentado en mujeres adolescentes y adultas jóvenes; asimismo, este patrón es congruente con el aumento en el ámbito nacional de las relaciones sexuales orogenitales en mujeres jóvenes y la infección por el virus del papiloma humano (VPH).[110] En la actualidad, se calcula que la prevalencia de la infección oral por el VPH en los Estados Unidos es de 6,9 % en personas de 14 a 69 años y que el VPH causa alrededor de 30 000 cánceres de orofaringe. Más aún, las tasas de incidencia del cáncer de orofaringe relacionado con el VPH entre 1999 y 2008 aumentaron 4,4 % por año en hombres de raza blanca y 1,9 % en mujeres de raza blanca.[111-113] Las prácticas actuales dirigidas a aumentar las tasas de vacunación contra el VPH, tanto en niños como en niñas, pueden reducir la carga de los cánceres relacionados con este virus.[114]

Características histológicas

Las neoplasias odontogénicas benignas de la cavidad oral incluyen el odontoma y el ameloblastoma. Las neoplasias no odontogénicas de la cavidad oral más comunes son fibromas, hemangiomas y papilomas. Las lesiones de aspecto tumoral en la cavidad oral comprenden los linfangiomas, granulomas y la histiocitosis de células de Langerhans.[104-107] (Para obtener más información sobre la histiocitosis de células de Langerhans, consultar la subsección Cavidad oral en el sumario del PDQ sobre Histiocitosis de células de Langerhans).

Se encontraron lesiones malignas en la cavidad oral en 0,1 a 2 % en una serie de biopsias orales realizadas en niños [104,105] y 3 a 13 % en las biopsias de tumores orales.[106,107] Los tipos de tumores malignos incluyen linfomas (especialmente el de Burkitt) y sarcomas (incluso rabdomiosarcoma y fibrosarcoma). Muy pocas veces se notificaron carcinomas mucoepidermoides de la cavidad oral en los grupos de niños y adolescentes. La mayoría son de grado bajo y tienen una tasa alta de curación con cirugía sola.[115]; [116][Grado de comprobación: 3iiiA]

El tipo de cáncer de cavidad oral primario más común en adultos, el carcinoma de células escamosas (CCE), es extremadamente poco frecuente en los niños. En una revisión de la base de datos SEER, entre 1973 y 2006, se identificó a 54 pacientes menores de 20 años con CCE de la cavidad oral. Los pacientes menores de edad con CCE de la cavidad oral fueron más a menudo mujeres y presentaron una supervivencia más prolongada que los pacientes adultos. Los dos grupos presentan una supervivencia equivalente cuando se lleva a cabo el ajuste por las diferencias en las características del paciente, el tumor y aquellas relacionadas con el tratamiento.[115][Grado de comprobación: 3iA]

Las enfermedades que se pueden relacionar con la presentación de CCE de la cavidad oral o de cabeza y cuello incluyen la anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, mutaciones de las conexinas, enfermedad crónica de injerto contra huésped, epidermólisis ampulosa, xerodermia pigmentosa e infección por el VPH.[117-124]

Tratamiento

El tratamiento de los tumores benignos de la cavidad oral es quirúrgico.

El tratamiento de los tumores malignos de la cavidad oral depende de sus características histológicas y puede incluir cirugía, quimioterapia y radiación.[125] La mayoría de los casos notificados de CCE de la cavidad oral tratados con cirugía sola han sido exitosos sin recidiva.[115,126] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Cáncer de labio y de cavidad oral en adultos).

Se puede necesitar otro tipo de tratamiento además de la cirugía para la histiocitosis de células de Langerhans de la cavidad oral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Histiocitosis de células de Langerhans).

Tumores de las glándulas salivales

Incidencia y desenlace

Los tumores en las glándulas salivales son poco frecuentes y representan 0,5 % de todas las neoplasias malignas en niños y adolescentes. Después del rabdomiosarcoma, son los tumores más comunes de la cabeza y el cuello.[127,128] Los tumores en las glándulas salivales se pueden presentar después de la radioterapia y la quimioterapia administradas para tratar una leucemia o tumores sólidos primarios.[129-131]

La supervivencia general a 5 años en los niños y adolescentes es de aproximadamente 95 %.[132] En una revisión de la base de datos de SEER, se identificó a 284 pacientes menores de 20 años con tumores de la glándula parótida.[133][Grado de comprobación: 3iA] La SG a 5 años fue de 96 %, a 10 años de 95 % y a 20 años de 83 %. Los adolescentes tuvieron tasas más altas de mortalidad (7,1 vs. 1,6 % para niños de <15 años, P = 0,23).

Cuadro clínico inicial

La mayoría de las neoplasias de las glándulas salivales surgen en la glándula parótida.[134-140] Alrededor de 15 % de estos tumores surgen en las glándulas submandibulares o en las glándulas salivales menores que se encuentran debajo de la lengua y la mandíbula.[138] Con mayor frecuencia, estos tumores son benignos, pero pueden ser malignos, especialmente en niños pequeños.[141]

Características histológicas

El tumor maligno de la glándula salival más común en los niños es el carcinoma mucoepidermoide, seguido del carcinoma de células acínicas, y el carcinoma quístico adenoide; otras lesiones menos comunes son rabdomiosarcoma, adenocarcinoma y carcinoma indiferenciado.[127,138,140,142-144] El carcinoma mucoepidermoide por lo general es de grado bajo o intermedio, aunque se pueden presentar tumores de grado alto. En un estudio, 12 de 12 tumores fueron positivos para los transcriptos de la fusión MECT1/MAML2. Ello refleja la traslocación cromosómica más frecuente t(11;19)(q21;p13) que se observa en adultos con tumores en las glándulas salivales.[145] El carcinoma mucoepidermoide es el tipo más común de tumor de la glándula salival relacionado con el tratamiento; con la terapia estándar, la supervivencia a 5 años es de aproximadamente 95 %.[140,144,146,147]

Tratamiento

La extirpación quirúrgica radical es el tratamiento de elección para los tumores de glándulas salivales, cuando sea posible, con el uso adicional de radioterapia para los tumores de grado alto o los tumores diseminados con características invasoras, como metástasis a ganglios linfáticos, invasión linfovascular o extensión perineural.[132,143,148]; [139][Grado de comprobación: 3iiiA] En un estudio retrospectivo, se comparó la radioterapia con protones con la radioterapia convencional; se encontró que la terapia con protones tiene perfiles de toxicidad aguda y dosimétricos favorables.[149]

No hay datos adecuados con respecto a la eficacia de la quimioterapia adyuvante para niños.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de glándulas salivales en adultos).

Sialoblastoma

El sialoblastoma suele ser un tumor benigno que se presenta en el período neonatal y metastatiza con muy poca frecuencia.[150] En dos niños con sialoblastoma, se obtuvieron respuestas con regímenes quimioterapéuticos con carboplatino, epirrubicina, vincristina, etopósido, dactinomicina doxorrubicina e ifosfamida.[151]; [152][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Cáncer de laringe y papilomatosis

Los tumores de laringe son poco frecuentes. El tumor benigno más común es el hemangioma subglótico.[153] Los tumores malignos, que son particularmente poco frecuentes, se pueden relacionar con tumores benignos como pólipos y papilomas.[154,155] Estos tumores pueden causar ronquera, disfagia y adenopatías en el cuello.

Tratamiento del cáncer de laringe

El rabdomiosarcoma es el más común de los tumores malignos de la laringe en la población infantil y, por lo general, se trata con quimioterapia y radioterapia.[156] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil). El CCE de laringe se trata de la misma forma que en los adultos con carcinoma en este sitio: cirugía y radiación.[157] El tipo inicial de tratamiento utilizado para estas lesiones puede ser la cirugía con láser. (Para obtener más información acerca del cáncer de laringe en adultos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de laringe).

Tratamiento de la papilomatosis

La papilomatosis respiratoria recidivante es el tipo más común de tumor de laringe en niños; se relaciona con la infección por el VPH; por lo común, el VPH 6 y el VPH 11.[158] El VPH 11 parece que se correlaciona con una evolución clínica más maligna que el VPH 6.[159] Estos tumores pueden producir ronquera por su relación con nódulos verrugosos en las cuerdas vocales y, con muy poca frecuencia, se pueden diseminar hacia el pulmón y producir una morbilidad significativa.[160] Se puede presentar una degeneración maligna, con formación de cáncer de laringe y cáncer de células escamosas del pulmón.

La papilomatosis no es cancerosa y su tratamiento primario consiste en ablación quirúrgica con vaporización láser.[161] Son comunes las recidivas frecuentes. Se puede presentar compromiso del pulmón, pero es infrecuente.[160] Si un paciente necesita más de cuatro procedimientos quirúrgicos anuales, pueden ser necesarias otras intervenciones; por ejemplo, las siguientes:

  • Interferón.[162]
  • Inmunoterapia con HspE7, una proteína de fusión genotecnológica que ha mostrado actividad en otras enfermedades relacionadas con el VPH. En un estudio piloto, se indicó un aumento marcado en el lapso entre cirugías.[163]
  • Terapia láser combinada con bevacizumab intralesional.[164]

No se demostró en forma concluyente la eficacia del cidofovir intralesional.[165]

Carcinoma de línea media con alteración del gen NUT (carcinoma de la línea media tipo NUT)

El carcinoma de la línea media tipo NUT es una neoplasia maligna muy dinámica y extremadamente infrecuente que se define desde el punto de vista genético por reordenamientos del gen NUT. En la mayoría (75 %) de los casos, el gen NUT en el cromosoma 15q14 se fusiona con el gen BRD4 en el cromosoma 19p13; ello crea genes quiméricos que codifican las proteínas de fusión BRD-NUT. En los casos restantes, el gen NUT se fusiona con el gen BRD3 del cromosoma 9q34 o el gen NSD3 del cromosoma 8p11;[166] estos tumores se conocen como variante NUT.[167]

Los tumores surgen en las estructuras epiteliales de la línea media, generalmente en el mediastino y la vía aerodigestiva superior, y se presentan como carcinomas indiferenciados muy dinámicos, con diferenciación escamosa o sin esta.[168] Aunque la descripción original de esta neoplasia se hizo en niños y adultos jóvenes, puede afectar a pacientes de todas las edades.[167] En una serie retrospectiva con correlación clinicopatológica, se encontró que la mediana de edad en el momento del diagnóstico de 54 pacientes fue de 16 años (intervalo, 0,1–78 años).[169]

El desenlace es extremadamente precario, con una supervivencia promedio inferior a 1 año. Los datos preliminares parecen indicar que los tumores variante NUT pueden tener una evolución más prolongada.[167,168]

Tratamiento

El tratamiento incluye un abordaje multimodal con quimioterapia sistémica, cirugía y radioterapia. Se ha utilizado cisplatino, taxanos y alquilantes con cierto éxito, y aunque la respuesta temprana suele ser frecuente, los tumores evolucionan temprano durante el curso de la enfermedad.[169][Grado de comprobación: 3iiiB]

En estudios preclínicos, se observó que NUT-BRD4 se relaciona con una disminución global de la acetilación de histonas y represión de la transcripción; en los estudios también se observó que esta acetilación se puede restaurar con inhibidores de histona deacetilasa que producen diferenciación escamosa y detienen el crecimiento in vitro, y que además inhiben el crecimiento en los modelos de xenoinjertos. Se notificó una respuesta al vorinostat en dos casos separados de niños con enfermedad resistente al tratamiento; lo que indica una posible función para esta clase de fármacos en el tratamiento de esta neoplasia maligna.[170,171] Los inhibidores del bromodominio BET constituyen una clase de sustancias prometedoras que están en investigación para adultos con esta neoplasia maligna.[166]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

  • NCT01587703 (A Study to Investigate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Activity of GSK525762 in Subjects With NUT Midline Carcinoma and Other Cancers): en este estudio se evalúa la inocuidad, así como los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos observados después de la administración de GSK525762, un inhibidor del bromodominio BET. También se evalúa su tolerabilidad y actividad clínica en pacientes con carcinoma de la línea media tipo NUT y otros tumores sólidos. Son aptos para este estudio los pacientes de 16 años y más.
  • NCT01987362 (A Two Part, Multicenter, Open-label Study of TEN-010 Given Subcutaneously): este es un estudio multicéntrico de fase I, sin aleatorización, con aumento escalonado de las dosis y sin anonimato de pacientes de 18 años o más con tumores sólidos en estadio avanzado confirmados con pruebas histológicas que presentan evolución de la enfermedad y necesitan tratamiento, o carcinoma de la línea media tipo NUT. En este estudio, se evalúa la inocuidad, la tolerabilidad y las características farmacocinéticas de TEN-010, un inhibidor del bromodominio micromolecular.
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Cánceres torácicos

Los cánceres torácicos son los siguientes:

Se presentan a continuación el pronóstico, el diagnóstico y el tratamiento de estos cánceres torácicos. De se debe enfatizar que estos cánceres se observan con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos.[1]

Cáncer de mama

Fibroadenoma

El tumor de mama que se ve con mayor frecuencia en los niños es un fibroadenoma.[2,3] Estos tumores se pueden observar y muchos remiten sin necesidad de una resección quirúrgica. No obstante, se notificó una transformación maligna infrecuente que condujo a tumores filoides.[4] El crecimiento rápido e imprevisto de un presunto fibroadenoma indica la necesidad de una biopsia por aguja o de una extirpación.

Tratamiento del fibroadenoma

Los tumores filoides se pueden tratar con extirpación local amplia sin mastectomía.[4]

Cáncer de mama

Incidencia y desenlace

Se ha notificado cáncer de mama tanto en hombres como en mujeres menores de 21 años.[5-10] En una revisión de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer, se observa que, entre 1973 y 2004, se identificaron 75 casos de tumores de mama malignos en mujeres de 19 años o menos.[11] De estas pacientes, 15 % tenían enfermedad in situ, 85 % tenían enfermedad invasora, 55 % de los tumores eran carcinomas y 45 % de los tumores eran sarcomas —la mayoría de los cuales eran tumores filoides—. Solo tres pacientes en el grupo de carcinoma presentaron enfermedad metastásica, mientras que 11 pacientes (27 %) presentaron enfermedad regional en estadio avanzado. Todas las pacientes de sarcoma presentaron enfermedad localizada. De las pacientes de carcinoma, 85 % fueron sometidas a resección quirúrgica y 10 % recibieron radioterapia adyuvante. De las pacientes de sarcoma, 97 % fueron sometidas a resección quirúrgica y 9 % recibieron radiación. En las pacientes con tumores sarcomatosos, ambas tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron de 90 %; para las pacientes de carcinoma, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 63 % y la tasa de supervivencia a 10 años fue de 54 %.

Los tumores mamarios también se pueden presentar como depósitos metastásicos de leucemia, rabdomiosarcoma, otros sarcomas o linfoma (en particular, en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana).

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de cáncer de mama para adolescentes y adultos jóvenes son los siguientes:

  1. Neoplasia maligna previa. En una revisión retrospectiva de la American College of Surgeons National Cancer Database entre 1998 y 2010, se identificó a 106 771 pacientes de 15 a 39 años con cáncer de mama.[12] De estos pacientes, 6241 (5,8 %) habían presentado antes un tumor maligno diferente desde el punto de vista histológico. Los pacientes con cáncer de mama como una neoplasia posterior tuvieron una disminución importante de la supervivencia general a 3 años (79 vs. 88,5 %, P <0,001), la presencia de una neoplasia subsiguiente se caracterizó como un factor de riesgo independiente de aumento de la mortalidad (cocientes de riesgos instantáneos, 1,58; intervalo de confianza del 95 %, 1,41–1,77).
  2. Irradiación torácica. Hay un aumento de por vida de riesgo de cáncer de mama para las mujeres sobrevivientes del linfoma de Hodgkin tratadas con radiación dirigida al área torácica; sin embargo, también se puede observar cáncer de mama en pacientes tratadas por cualquier cáncer con irradiación torácica.[9,13-16][Grado de comprobación: 1A] Los carcinomas son más frecuentes que los sarcomas.

    Los mamogramas junto con las imágenes por resonancia magnética (IRM) auxiliares se deben comenzar a los 25 años de edad o a los 10 años de la exposición a radioterapia (lo que se presente después). (Para obtener más información sobre cánceres de mama secundarios, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Tratamiento del cáncer de mama en adolescentes y adultos jóvenes

El cáncer de mama es el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres adolescentes y adultas jóvenes (AAJ) de 15 a 39 años, lo que representa aproximadamente 14 % de todos los diagnósticos de cáncer en AAJ.[17] El cáncer de mama en este grupo de edad tiene un curso más dinámico y un desenlace más precario que en las mujeres de más edad. La expresión de los receptores hormonales de estrógeno, progesterona y del receptor del factor del crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) en el cáncer de mama en el grupo de AAJ también es diferente al de las mujeres de más edad y se correlaciona con un pronóstico más precario.[12,18]

El tratamiento para el grupo de AAJ es similar al de las mujeres de más edad. Sin embargo, se deben incluir aspectos únicos del tratamiento, como la consideración de las repercusiones genéticas (es decir, síndromes de cáncer de mama familiares) y la capacidad reproductiva.[19,20]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultos o el sumario en inglés Características genéticas de los cánceres de mama y ginecológicos).

Cáncer de pulmón

Los tumores de pulmón primarios en niños son poco frecuentes y bastante diversos desde el punto de vista histológico.[1] Cuando se presentan cánceres epiteliales de pulmón, estos tienden a estar en un estadio avanzado; su pronóstico depende tanto de sus características histológicas como de su estadio.[21] La mayoría de los tumores pulmonares son malignos. En una revisión de 383 neoplasias pulmonares primarias en niños, 76 % eran malignas y 24 % benignas.[22] En una revisión de tumores pulmonares epiteliales malignos primarios de la National Cancer Data Base, se encontró que las neoplasias pulmonares malignas primarias más comunes en niños fueron los tumores carcinoides (63 %), seguidos por el carcinoma mucoepidermoide de pulmón (18 %).[23]

La mayoría de las neoplasias pulmonares malignas en los niños se deben a enfermedad metastásica, con una proporción aproximada entre tumores malignos primarios y enfermedad metastásica de 1:5.[24]

Los tumores primarios malignos de pulmón más comunes son los tumores bronquiales y el blastoma pleuropulmonar.

Tumores bronquiales

Características histológicas

Los tumores bronquiales constituyen un grupo heterogéneo de lesiones endobronquiales primarias y, aunque el adenoma es un proceso benigno, todas las variedades de tumores bronquiales exhiben ocasionalmente una conducta maligna. Se identificaron los tres tipos histológicos siguientes:[25-30]

  • Tumor carcinoide (tumor neuroendocrino de bronquio). Los tumores carcinoides representan entre 80 y 85 % de todos los tumores bronquiales en los niños.[25-29] Es el tumor bronquial más frecuente.
  • Carcinoma mucoepidermoide.
  • Carcinoma quístico adenoide. Es el tumor bronquial menos frecuente.
Pronóstico

Los tumores bronquiales de todos los tipos histológicos se relacionan con un pronóstico excelente para los niños después de la resección quirúrgica, incluso en presencia de invasión local.[31,32]; [33][Grado de comprobación: 2A]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Los síntomas de presentación de un tumor bronquial habitualmente se deben a una obstrucción bronquial incompleta. Son los siguientes:

  • Tos.
  • Neumonitis recidivante.
  • Hemoptisis.

A causa de las dificultades del diagnóstico, es frecuente que se presenten síntomas durante meses y, a veces, niños con sibilancias han sido tratados por asma, lo que demora el diagnóstico 4 o 5 años.[34]

Se notifican lesiones metastásicas en alrededor de 6 % de los tumores carcinoides y se notifican recidivas en 2 % de los casos. Los tumores carcinoides atípicos son infrecuentes, pero más malignos: 50 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[21,35] Hay un solo informe de un niño con tumor carcinoide y enfermedad metastásica que presentó el síndrome carcinoide clásico.[36] La gammagrafía nuclear con octreotida puede mostrar absorción de la radiactividad por el tumor o los ganglios linfáticos, lo que indica diseminación metastásica.

El tratamiento de los tumores bronquiales es algo polémico porque habitualmente se pueden observar mediante endoscopia. Es posible que la biopsia de estas lesiones sea perjudicial debido al riesgo de hemorragia. La técnicas endoscópicas nuevas han permitido realizar estas biopsias de manera inocua;[30,37] sin embargo, no se recomienda la resección endoscópica con excepción de casos muy seleccionados.[37,38] La broncografía o la tomografía computarizada pueden resultar útiles para determinar el grado de bronquiectasia distal a la obstrucción, ya que el grado de destrucción pulmonar puede afectar el tratamiento quirúrgico.[39]

Tratamiento de los tumores bronquiales

El tratamiento preferido es la resección pulmonar conservadora, incluso una resección segmentaria en manguito cuando sea posible, con remoción de los ganglios linfáticos comprometidos.[40,41]; [33][Grado de comprobación: 2A] Los carcinomas quísticos adenoides (cilindromas) tienden a diseminarse a la submucosa y se ha notificado recidiva local o diseminación tardías. Además de la resección en bloque acompañada por linfadenectomía hiliar, se debe examinar una sección congelada de los márgenes bronquiales en los casos de niños con esta lesión.

No se indica quimioterapia ni radioterapia para los tumores bronquiales, a no ser que haya prueba documentada de metástasis.

(Para obtener más información sobre tumores carcinoides neuroendocrinos, consultar la sección Tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides) de este sumario).

Blastoma pleuropulmonar

Tipos de blastoma pleuropulmonar

El blastoma pleuropulmonar es una neoplasia maligna infrecuente y muy maligna que se puede presentar como una masa pulmonar o pleural. El International Pleuropulmonary Blastoma Registry es un recurso valioso de información sobre esta neoplasia maligna poco frecuente.[42]

Se han identificado los siguientes tres tipos de blastoma pleuropulmonar:

  • Tipo I: es una neoplasia pulmonar quística pura con cambios malignos sutiles que, por lo general, se presenta en los primeros 2 años de vida y tiene pronóstico favorable. Aunque se presenta transición del tipo I al tipo II,[43,44] una proporción importante de lesiones de tipo I no evolucionan a tipo II ni tipo III.[44]

    Desde el punto de vista histológico, estos tumores aparecen como un quiste multilocular con una cantidad variable de células mesenquimatosas debajo de una superficie epitelial benigna, con diferenciación esquelética en la mitad de los casos.[44] Esta forma de la enfermedad puede ser clínica y patológicamente engañosa debido a su parecido con algunos quistes pulmonares del desarrollo.

  • Tipo Ir: es un tumor puramente quístico que carece de un componente de células primitivas. La denominación r significa regresión o ausencia de avance. Si bien inicialmente el tipo Ir se encontró en hermanos mayores de pacientes con blastoma pleuropulmonar, se puede observar en niños muy pequeños. Es más probable que un quiste pulmonar sea de tipo Ir en una persona de más edad con una mutación DICER1 o en un familiar de un paciente de blastoma pleuropulmonar.[45]
  • Tipo II: exhibe componentes tanto quísticos como sólidos. Las áreas sólidas tienen características blastomatosas y sarcomatosas mixtas; la mayoría de los casos contienen radiomioblastocitos y son frecuentes los nódulos con diferenciación cartilaginosa.[46] Se pueden presentar metástasis encefálicas en 11 % de los pacientes.[47]
  • Tipo III: es una neoplasia puramente sólida con los elementos blastomatosos y sarcomatosos mencionados antes.[48,49] Se presentan metástasis encefálicas en hasta 50 % de los pacientes con tumores de tipo III.[47]

El Pleuropulmonary Blastoma Registry contiene 350 casos de blastoma pleuropulmonar con revisión y confirmación centrales observados durante 50 años.[45]

Cuadro 4. Proporciones relativas y características del blastoma pleuropulmonara
  Tipo I Tipo Ir Tipo II Tipo II/II o III
aAdaptado de Messinger et al.[45]
Proporción relativa de casos de blastoma pleuropulmonar 33 % 35 % 32 %
Mediana de edad en el momento del diagnóstico (meses) 8 47 35 41
Supervivencia general a 5 años 89 % 100 % 71 % 53 %
Factores pronósticos

Los factores pronósticos para el blastoma pleuropulmonar son los siguientes:[45]

  • Tipo de blastoma pleuropulmonar. El tipo de blastoma pleuropulmonar fue el factor pronóstico más importante del desenlace. (Consultar el Cuadro 4).
  • Presencia de enfermedad metastásica. La presencia de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico también fue un factor pronóstico independiente desfavorable. Hay un aumento de riesgo de metástasis encefálica, con una probabilidad acumulada a 5 años de 11 % para la enfermedad de tipo II y de 54 % para la enfermedad de tipo III.[47]
  • Resección quirúrgica completa.[50]

De los 97 pacientes analizados, 66 % tenían una mutación heterocigótica en la línea germinal de DICER1; esto confirma que se trata de un síndrome de cáncer familiar.[45] En este subconjunto, el estado de la mutación de DICER1 no se relacionó con el desenlace.

Factores de riesgo

Aproximadamente un tercio de las familias de niños con blastoma pleuropulmonar manifiestan una cantidad de afecciones displásicas o neoplásicas que comprenden el tumor de blastoma pleuropulmonar familiar y el síndrome de displasia. Las mutaciones en la línea germinal del gen DICER1 se consideran el principal determinante genético del complejo.[51-53] Cabe resaltar que aunque las mutaciones en DICER1 causan una variedad amplia de fenotipos, el blastoma pleuropulmonar no se presenta en todas las familias con mutaciones de DICER1; por lo tanto, generalmente se usa el término síndrome de DICER1 para estas familias. Asimismo, la mayoría de los portadores de mutaciones no resultan afectados, lo que indica que el riesgo del tumor es moderado.[52] A la inversa, aproximadamente 40 % de los pacientes con tumores de blastoma pleuropulmonar no tienen mutaciones en la línea germinal de DICER1.[45]

La relación más importante se establece con el nefroma quístico; se notificó que hasta 10 % de los casos de blastoma pleuropulmonar evolucionan a un nefroma quístico o un tumor de Wilms, que son neoplasias malignas que también son más prevalentes entre familiares.[54] Las mutaciones de la línea germinal de DICER1 también se relacionaron con tumores del estroma gonadal ovárico de los cordones sexuales (en particular, tumor de células de Sertoli-Leydig), bocio multinodular, rabdomiosarcoma embrionario del cuello uterino, tumor neuroectodérmico primitivo del cuello uterino, tumor de Wilms, secuestro pulmonar, pólipos intestinales juveniles, meduloepitelioma del cuerpo ciliar, meduloblastoma y seminoma.[46,53-59]

Las mutaciones en DICER1 parecen tener penetrancia baja; las manifestaciones notificadas con más frecuencia son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico y el bocio multinodular. No todas las familias presentan blastoma pleuropulmonar y no todos los portadores de la mutación presentan tumores. La mayoría de las afecciones relacionadas se presentan en niños menores de 10 años, aunque se describen tumores de ovario y bocios multinodulares en niños y adultos hasta de 30 años.[53]

Cuadro clínico inicial

Los síntomas en el momento de la presentación no son específicos; por lo común, son los siguientes:

  • Disnea.
  • Fiebre.
  • Dolor torácico.

Hasta 50 % de los pacientes con enfermedad de tipo I tienen lesiones múltiples y, en 33 % de los casos, las lesiones son bilaterales.[44]

Por lo general, el tumor se localiza en la periferia del pulmón, pero puede ser extrapulmonar y comprometer el corazón o los grandes vasos, el mediastino, el diafragma o la pleura.[50,60] El International Pleuropulmonary Blastoma Registry identificó 11 casos de blastoma pleuropulmonar tipo ll y tipo lll con diseminación del tumor hacia los grandes vasos torácicos o el corazón. La evaluación radiográfica de la circulación central se realiza en niños con diagnóstico de blastoma pleuropulmonar o en quienes se sospecha este tumor, a fin de identificar complicaciones embólicas potencialmente mortales.[61]

Tratamiento del blastoma pleuropulmonar

No hay opciones de tratamiento estándar. Los regímenes de tratamiento actuales se han dado a conocer mediante conferencias de consenso.

La resección quirúrgica completa es el factor pronóstico más importante;[50] sin embargo, la cirugía sola produce tasas altas de recaída.[44,49]

Los datos del International Pleuropulmonary Blastoma Registry y del European Cooperative Study Group in Pediatric Rare Tumors (EXPeRT) indican que la quimioterapia adyuvante puede reducir el riesgo de recidiva.[48]; [60][Grado de comprobación: 3iiiA] Se notificaron reacciones favorables a la quimioterapia con fármacos similares a los usados para el tratamiento del rabdomiosarcoma.[45,48,62,63]

Se utilizaron sin éxito dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre.[64]

Algunas de las consideraciones generales sobre tratamiento del Pleuropulmonary Blastoma Registry son las siguientes:[42]

  1. Tipo I y tipo Ir: cirugía sola para casos seleccionados, en particular para el tipo Ir. La quimioterapia adyuvante podría disminuir el riesgo de recidivas; sin embargo no afecta la supervivencia.[42,45,48] Las pruebas indican que hay una relación histológica estrecha entre una malformación quística adenomatoide tipo 4 y un blastoma pleuropulmonar de tipo I.[65,66] La lobectomía quirúrgica completa es un tratamiento adecuado para estos pacientes, pero se recomienda un seguimiento minucioso.
  2. Tipo II y tipo III: cirugía y quimioterapia preoperatorias o en el entorno adyuvante.[45,62] La administración de un régimen de tratamiento para el rabdomiosarcoma con resección quirúrgica completa y quimioterapia con antraciclinas se ha relacionado con mejores desenlaces.[60]

Si bien no afecta la supervivencia, la radioterapia se puede usar para pacientes de blastoma pleuropulmonar tipo III.[45]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o internacional en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • ADVL1522 (NCT02452554) (Lorvotuzumab Mertansine in Treating Younger Patients with Relapsed or Refractory Wilms Tumor, Rhabdomyosarcoma, Neuroblastoma, Pleuropulmonary Blastoma, Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, or Synovial Sarcoma): este es un estudio de fase II de IMGN901 (lorvotuzumab mertansina) en niños con tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, blastoma pleuropulmonar, tumor maligno de la vaina del nervio periférico y sarcoma sinovial en recaída o resistentes al tratamiento. Se estudian los efectos del conjugado de anticuerpo y fármaco IMGN901 que une un fármaco antimitótico potente a anticuerpos que se dirigen a la CD56.

Tumores de esófago

Incidencia y características histológicas

El cáncer de esófago en los niños es poco frecuente, aunque es relativamente común en adultos mayores.[67,68] La mayoría de estos tumores son carcinomas de células escamosas, aunque en el esófago pueden aparecer sarcomas. El tumor benigno más común es el leiomioma.

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Los síntomas se relacionan con la disfagia y la pérdida de peso derivada. El diagnóstico se realiza mediante el examen histológico del tejido de la biopsia.

Tratamiento

Las opciones de tratamiento del carcinoma de esófago son las siguientes:

  • Radioterapia de haz externo intracavitaria.
  • Quimioterapia (sustancias que se usan generalmente para el tratamiento de carcinomas, como los derivados de platino, el paclitaxel y el etopósido).
  • Cirugía.

Por lo general, el pronóstico de este cáncer es precario; es infrecuente que se pueda resecar.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de esófago en adultos).

Timoma y carcinoma tímico

El cáncer del timo no se considera un timoma o un carcinoma tímico si no hay cambios neoplásicos en las células epiteliales que cubren el órgano.[69-71] Se acostumbra utilizar el término timoma para describir neoplasias que no exhiben atipia evidente del componente epitelial. Los carcinomas tímicos tienen una incidencia más alta de invasión capsular y metástasis. Un tumor epitelial tímico que muestra una atipia citológica bien definida y características histológicas que ya no son específicas del timo, se conoce como carcinoma tímico y también como timoma tipo C. Otros tumores que comprometen el timo son los linfomas, los tumores de células germinativas, los carcinomas, los carcinoides y los timomas. El linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin también pueden afectar el timo y se deben diferenciar de los timomas y carcinomas tímicos verdaderos.

Incidencia y desenlace

El timoma y los carcinomas tímicos son muy poco frecuentes en los niños.[72-74] En el registro Tumori Rari in Età Pediatrica solo se identificaron ocho casos durante un período de nueve años.[72]

En varios estudios se notificaron desenlaces relacionados con el timoma y el carcinoma tímico:

  • En una revisión de 73 casos de tumores mediastínicos anteriores del registro SEER, se identificó que los casos de tumores tímicos epiteliales presentaban la peor tasa de supervivencia a 10 años a partir del diagnóstico; los pacientes con linfomas y tumores de células germinativas presentaron mejores tasas de supervivencia.[73]
  • En una revisión de 48 casos de timoma en pacientes menores de 18 años, excluyendo el carcinoma tímico, se encontró una relación entre el estadio de la enfermedad y la supervivencia; también se indicaron recomendaciones de tratamiento. La supervivencia general a 2 años en esta serie fue de 71 %.[74]
  • En el European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors, se identificó a 16 niños con timoma y 20 pacientes con carcinoma tímico entre 2000 y 2012.[75] Se logró la resección completa en 11 de 16 pacientes de timoma y en 1 de 20 pacientes de carcinoma tímico. De los 16 pacientes de timoma, 14 estaban vivos y con buena salud en el momento de una mediana de seguimiento de 5 años desde el diagnóstico. Para los pacientes de carcinoma tímico se utilizó una variedad de regímenes de quimioterapia, así como radioterapia. La SG a 5 años para los pacientes de carcinoma tímico fue de 21,0 ± 10,0 %.

Factores de riesgo

Hay varias enfermedades y síndromes que se relacionan con el timoma; entre ellas, las siguientes:[76-78]

  • Miastenia grave.
  • Polimiositis.
  • Lupus eritematoso sistémico.
  • Artritis reumatoide.
  • Tiroiditis.
  • Síndrome de Isaac.
  • Neuromiotonía (rigidez muscular continua por la actividad muscular constante causada por anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje).
  • Aplasia pura de células rojas.
  • Trastornos endocrinos (hormonales), como el hipertiroidismo, la enfermedad de Addison y el panhipopituitarismo.

Cuadro clínico inicial

Estas neoplasias se suelen ubicar en el mediastino anterior y habitualmente se descubren durante una radiografía de tórax rutinaria. Los síntomas pueden ser los siguientes:[74]

  • Tos.
  • Disfagia.
  • Opresión torácica.
  • Dolor torácico.
  • Disnea.

También se pueden presentar síntomas inespecíficos.

Por lo general, estos tumores crecen lentamente, pero pueden ser invasivos y metastatizar a órganos o ganglios linfáticos distantes. La estadificación se relaciona con el grado de invasión. La mayoría de los niños presentan una enfermedad en estadio bajo.[74]

Tratamiento

Las opciones de tratamiento para el timoma y el carcinoma tímico son las siguientes:

  1. Cirugía. La cirugía se realiza con el objetivo de lograr una resección completa y es la clave del tratamiento.[79]
  2. Radioterapia. La radioterapia se usa para pacientes de timoma o carcinoma tímico invasor.[78]
  3. Quimioterapia. La quimioterapia se suele reservar para pacientes con enfermedad en estadio avanzado que no respondieron a la radioterapia o a los corticosteroides. Los fármacos que han sido eficaces son, entre otros, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, cisplatino, ifosfamida y vincristina.[71,72,78,80-82] Las respuestas a los regímenes con combinaciones de algunos de estos fármacos varían de 26 a 100 % y las tasas de supervivencia llegaron hasta 50 %.[82,83] Las tasas de respuesta son más bajas en los pacientes de carcinoma tímico, pero se notificó que las tasas de supervivencia a 2 años llegaron hasta 50 %.[84]

El sunitinib produjo respuestas clínicas en cuatro pacientes adultos de carcinoma tímico.[85]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del timoma y el carcinoma tímico en adultos, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del timoma y carcinoma tímico).

Tumores cardíacos

Características histológicas

Los tumores cardíacos son poco comunes, en las autopsias su frecuencia oscila entre 0,001 a 0,30 %;[86] en un informe, el porcentaje de cirugías cardíacas realizadas a causa de tumores cardíacos fue de 0,093 %.[87] Los tumores cardíacos primarios más comunes son benignos e incluyen los siguientes:[88-90]

  • Rabdomioma.
  • Mixoma.
  • Teratoma.
  • Fibroma.

Otros tumores benignos son los tumores de la cardiomiopatía histiocitoide, los hemangiomas y los neurofibromas (es decir, tumores de los nervios que inervan los músculos).[88,91-94]

Los mixomas son la manifestación extracutánea más común en el complejo de Carney, un síndrome infrecuente que se caracteriza por lentigos, mixomas cardíacos u otros fibromas mixoides, así como anomalías endocrinas.[95-97] En más de 90 % de los casos de complejo de Carney se observa una mutación del gen PRKAR1A.[95,98]

Los tumores malignos cardíacos son poco frecuentes en la niñez, pero pueden incluir los siguientes:[88,99,100]

  • Teratoma maligno.
  • Linfoma.
  • Distintos sarcomas, como el rabdomiosarcoma, el angiosarcoma, el condrosarcoma y el fibrosarcoma infantil. Muy pocas veces el sarcoma sinovial se puede presentar en el corazón o el pericardio.

Los tumores cardíacos secundarios incluyen la diseminación metastásica del rabdomiosarcoma, otros sarcomas, el melanoma, la leucemia, el timoma y los carcinomas en distintos sitios.[86,88]

Factores de riesgo

La distribución de los tumores cardíacos durante los períodos fetal y neonatal es diferente de la de los pacientes de más edad; dos tercios de los teratomas se presentan durante este período de la vida.[91] Varios de los tumores cardíacos que se observan durante el período fetal o neonatal están estrechamente relacionados con el diagnóstico de esclerosis tuberosa.[91,101] En una revisión retrospectiva de 94 pacientes con tumores cardíacos detectados mediante ecocardiografía prenatal o neonatal, se observó que 68 % de los pacientes manifestaban características de esclerosis tuberosa.[102] En otro estudio, 79 % (15 de 19) de pacientes de rabdomiomas descubiertos en la etapa prenatal tenían esclerosis tuberosa, mientras que 96 % de quienes fueron diagnosticados después de nacer presentaban esclerosis tuberosa. La mayoría de los rabdomiomas remitirán en forma espontánea aunque se diagnostiquen antes o después del nacimiento.[103]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Los pacientes pueden ser asintomáticos y morir de forma súbita,[104][Grado de comprobación: 3iiiA] pero cerca de dos tercios de los pacientes presentan síntomas que pueden incluir lo siguiente:

  • Arritmias cardiacas.
  • Cardiomegalia.
  • Derrame pericárdico.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva.
  • Síncope.
  • Accidentes cerebrovasculares.
  • Disnea.[90]

El uso de técnicas nuevas de IRM cardíaca permite identificar el tipo probable de tumor en la mayoría de niños.[105] Sin embargo, el diagnóstico histológico continúa siendo el estándar para el diagnóstico de los tumores cardíacos.

Tratamiento

Para el éxito del tratamiento, se puede necesitar cirugía, citorreducción para los síntomas en evolución, trasplante cardíaco y administración de la quimioterapia apropiada para el tipo de cáncer que se presenta.[106-108]; [109][Grado de comprobación: 3iiA]

  1. Aunque algunas lesiones como los rabdomiomas pueden remitir de manera espontánea, algunos médicos recomiendan una resección profiláctica para prevenir complicaciones relacionadas con la masa tumoral.[87,90,101]; [110][Grado de comprobación: 3iiDiii] Se notificó que el tratamiento con el inhibidor del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) everolimús se relacionó con una disminución del tamaño de los rabdomiosarcomas en pacientes con esclerosis tuberosa.[101]
  2. Los sarcomas cardíacos tienen un desenlace precario y se pueden tratar con terapia multimodal; el uso de la quimioterapia preoperatoria puede ser útil para reducir el volumen tumoral antes de la cirugía.
  3. La escisión quirúrgica completa de otras lesiones ofrece la mejor probabilidad de cura, se observan complicaciones posoperatorias en casi un tercio de los pacientes y tasas de mortalidad posoperatoria de menos de 10 % de los pacientes.[87,90]

En una serie, 95 % de los pacientes no presentaron recidiva del tumor cardiaco a los 10 años.[90]

Mesotelioma

Incidencia, factores de riesgo y cuadro clínico inicial

El mesotelioma es extremadamente poco frecuente en la niñez: solo 2 a 5 % de pacientes lo presentan durante las dos primeros décadas de vida.[111] Se han notificado menos de 300 casos en niños.[112]

El mesotelioma se puede presentar después de un tratamiento exitoso de un cáncer anterior; en particular, luego de un tratamiento con radiación.[113,114] En los adultos, estos tumores se relacionaron con la exposición al amianto, que se usaba como aislante en los edificios.[115] No se conoce el grado de exposición necesario para que se presente un cáncer y no hay información acerca de los riesgos para los niños expuestos al amianto.

Este tumor puede afectar las membranas pulmonares, cardiacas o de los órganos abdominales.[116-118] Es posible que estos tumores se diseminen sobre la superficie de los órganos, sin invasión muy profunda del tejido subyacente, y que lleguen a los ganglios linfáticos regionales o distantes.

Pronóstico

Los criterios histológicos no permiten diferenciar los mesoteliomas benignos y malignos. Las lesiones difusas e invasoras, y las recidivantes se relacionan con un pronóstico precario. En general, la evolución de la enfermedad es lenta y es común la supervivencia a largo plazo.

Evaluación diagnóstica

Para confirmar el diagnóstico, se debe considerar una toracoscopia diagnóstica en los casos sospechosos.[111]

Tratamiento

Se intentó la resección quirúrgica radical con resultados desiguales.[119] En los adultos, el tratamiento multimodal puede lograr respuestas duraderas, este incluye la neumonectomía extrapleural y radioterapia, luego de la administración de quimioterapia combinada con pemetrexed-cisplatino.[120][Grado de comprobación: 2A] Sin embargo, este abordaje es muy polémico.[121] Para los niños, el tratamiento con distintos fármacos quimioterapéuticos que se usan para carcinomas y sarcomas puede producir respuestas parciales.[118,122-124]

Aunque el dolor es un síntoma poco frecuente, se puede utilizar radioterapia con intención paliativa.

El carcinoma papilar seroso del peritoneo a veces se confunde con un mesotelioma.[125] Por lo general, este tumor afecta todas las superficies que revisten los órganos abdominales, incluso las superficies del ovario. El tratamiento incluye resección quirúrgica, siempre que sea posible, y quimioterapia con fármacos como cisplatino, carboplatino y paclitaxel.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del mesotelioma maligno).

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Cánceres abdominales

Los cánceres abdominales son los siguientes:

A continuación, se exponen el pronóstico, el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de estos cánceres abdominales. Se debe enfatizar que estos cánceres no se ven con frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos. (Para obtener más información sobre tumores renales, consultar el sumario del PDQ sobre Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Carcinoma de la corteza suprarrenal

Los tumores de la corteza suprarrenal abarcan un espectro de enfermedades que a menudo presentan una transición espontánea de un comportamiento benigno (adenomas) a un comportamiento maligno (carcinomas).

Incidencia

La incidencia de los tumores de la corteza suprarrenal en los niños es extremadamente baja (solo 0,2 % de los cánceres infantiles).[1] Los tumores de la corteza suprarrenal parecen exhibir una distribución bimodal durante la primera y cuarta décadas de la vida.[2,3] En los niños, estos tumores normalmente se presentan durante los primeros 5 años de vida (mediana de edad, 3–4 años), aunque hay un segundo pico más pequeño durante la adolescencia.[4-8]

Se anticipa que en los Estados Unidos cada año se presentaran 25 casos nuevos en niños, con un cálculo de incidencia anual de 0,2 a 0,3 casos por millón de personas.[9] Sin embargo, en el ámbito internacional, la incidencia de los tumores de la corteza suprarrenal parece variar sustancialmente. Es particularmente alta en el sur del Brasil, donde la incidencia es aproximadamente 10 a 15 veces más alta que la observada en los Estados Unidos.[10-13]

En la mayoría de los estudios, el sexo femenino es uniformemente predominante, con una proporción entre hombres y mujeres de 1,6 a 1,0.[8,14]

Factores de riesgo

Las mutaciones de la línea germinal de TP53 son casi siempre el factor predisponente. La probabilidad de una mutación en la línea germinal de TP53 es mayor en los primeros años de vida y disminuye con la edad. Los factores genéticos predisponentes estuvieron presentes en más de 50 % de los casos en América del Norte y Europa, y en 95 % de los casos en el Brasil.[15]

  • En casos que no son del Brasil, los familiares de niños con tumores de la corteza suprarrenal tienen a menudo, pero no invariablemente, una incidencia alta de otros cánceres fuera de la corteza suprarrenal (síndrome de Li-Fraumeni) y las mutaciones de la línea germinal a menudo se presentan dentro de la región de codificación del dominio de fusión del ADN de TP53 (exones 5 a 8, principalmente en residuos de aminoácidos altamente conservados).[12,15]
  • En los casos del Brasil, las familias de los pacientes no exhiben una incidencia alta de cáncer y se observa uniformemente una sola mutación distintiva en el codón 337 del exón 10 del gen TP53.[13,16] En un estudio realizado en el Brasil, los exámenes de detección neonatal de la mutación TP53 R337H, que es prevalente en la región, permitieron identificar 461 (0,27 %) portadores entre 171 649 de los recién nacidos sometidos a estos exámenes.[17] Se ofrecieron exámenes clínicos de detección a los portadores y familiares menores de 15 años. Los tumores corticosuprarrenales identificados en los participantes de dichos exámenes fueron más pequeños y más curables que los tumores de los portadores que se abstuvieron de participar en la detección.

Los pacientes con síndromes de Beckwith-Wiedemann y de hemihipertrofia tienen predisposición al cáncer y hasta 16 % de sus neoplasias son tumores de la corteza suprarrenal.[18] La hipometilación del gen KCNQ1OT1 también se relacionó con la presentación de tumores de la corteza suprarrenal en pacientes sin características fenotípicas del síndrome de Beckwith-Wiedemann.[19] Sin embargo, menos de 1 % de los niños con tumores de la corteza suprarrenal tiene estos síndromes.[20]

Se revisaron las características genéticas distintivas del carcinoma de la corteza suprarrenal infantil.[21]

Características histológicas

A diferencia de los tumores de la corteza suprarrenal en los adultos, la diferenciación histológica de los adenomas y carcinomas en niños es dificultosa. Sin embargo, aproximadamente 10 a 20 % de los casos infantiles son adenomas.[2,5] La distinción entre tumores benignos (adenomas) y malignos (carcinomas) puede ser problemática. En efecto, los adenomas y carcinomas parecen compartir múltiples anomalías genéticas y pueden representar puntos de un continuo de transformación celular.[22]

Desde el punto de vista macroscópico, los adenomas tienden a ser bien definidos y esféricos, y nunca invaden las estructuras circundantes. Normalmente, son pequeños (habitualmente <200 cm3) y en algunos estudios se incluyó el tamaño como criterio para los adenomas. En contraste, los carcinomas tienen características macroscópicas que sugieren una neoplasia maligna; son más grandes y muestran una marcada lobulación con áreas extensas de hemorragia y necrosis. Desde el punto de vista microscópico, los carcinomas se componen de células más grandes con citoplasma eosinofílico, distribuidas en grupos alveolares. Varios autores propusieron criterios histológicos que pueden ayudar a distinguir los dos tipos de neoplasia.[23,24]

Los criterios morfológicos pueden impedir una distinción fiable de los tumores de la corteza suprarrenal benignos y malignos. La tasa mitótica es el determinante más importante del comportamiento maligno que se notifica de modo más uniforme.[25] Si bien la expresión de IGF2 también parece discriminar los carcinomas de los adenomas en adultos, no lo hace en los niños.[26,27] Otras variables histopatológicas también son importantes y los grupos de riesgo se pueden identificar a partir de un puntaje derivado de las características tumorales, como necrosis tumoral, tasa mitótica, presencia de mitosis atípicas, e invasión venosa, capsular o de un órgano adyacente.[13,25]

Características biológicas

En un estudio de 71 tumores corticosuprarrenales en niños (37 en una cohorte de descubrimiento y 34 en una cohorte independiente) se proporcionó una descripción del panorama genómico del carcinoma de corteza suprarrenal pediátrico.[28]

  • La alteración genómica más común, presente en casi 90 % de los casos, fue pérdida de heterocigosis por número de copias de 11p15 con retención del alelo paterno que resulta en la sobrexpresión de IGF2.
  • Las mutaciones en TP53 se observaron de forma común. De los 71 casos, 12 tenían la mutación de la línea germinal fundadora R337H TP53 encontrada en Brasil. Con exclusión de los casos de mutaciones fundadoras de Brasil, las mutaciones de la línea germinal de TP53 se observaron en casi un tercio de los casos, con mutaciones somáticas de TP53 observadas en aproximadamente 10 % de los casos restantes; de este modo, cerca de 40 % de los casos que no tenían la mutación fundadora de Brasil, presentaban mutaciones en TP53. Entre los casos con mutaciones de TP53, la pérdida de heterocigosis del cromosoma 17 seleccionado contra el tipo natural de TP53 estuvo presente en virtualmente todos los casos.
  • Las alteraciones genómicas de ATRX (principalmente variantes estructurales) estuvieron presentes en cerca de 20 % de los casos. Todas las alteraciones en ATRX se presentaron junto con alteraciones en TP53. La presentación simultánea de mutaciones de TP53 y ATRX se correlacionó con enfermedad en estadio avanzado, tamaño grande del tumor, aumento de la longitud del telómero y pronóstico precario.
  • Se encontraron mutaciones activadoras de CTNNB1 en cerca de 20 % de los casos y fueron mutualmente exclusivas con las alteraciones de la línea germinal de TP53.

Cuadro clínico inicial

Debido a que los tumores de la corteza suprarrenal en la niñez son casi siempre funcionales, causan disturbios endocrinos; habitualmente, se realiza el diagnóstico entre 5 y 8 meses después de presentarse los primeros signos y síntomas.[3,5]

  • La virilización (vello púbico, crecimiento acelerado, pene agrandado, clitoromegalia, hirsutismo y acné) debida al exceso de secreción de andrógenos se observa sola o en combinación con hipercortisolismo en más de 80 % de los pacientes.[13,29]
  • También se puede presentar hiperestrogenismo.[30]
  • El síndrome de Cushing aislado es muy poco frecuente (5 % de los pacientes) y parece presentarse con más frecuencia en niños más grandes.[3,5,8,13,31]

Debido a la hipersecreción hormonal, es posible establecer un perfil endocrino para cada tumor en particular; ello puede facilitar la evaluación de la respuesta al tratamiento y vigilar la recidiva tumoral.[13]

Los tumores no funcionales son infrecuentes (<10 %) y tienden a presentarse en niños más grandes.[3]

Factores pronósticos

En pacientes con enfermedad localizada, una edad más joven (<4 años), la virilización sola, la presión arterial normal, la enfermedad en estadio I, la ausencia de derrame durante la cirugía y el peso del tumor que no exceda los 200 g se relacionan con una probabilidad mayor de supervivencia.[32] En un análisis con un modelo de regresión de Cox, el estadio I solo, la virilización sola y la edad de 0 a 3 años se relacionaron independientemente con un desenlace más favorables.[3] Los datos disponibles indican que el tamaño del tumor es especialmente importante en los niños; los pacientes con tumores pequeños tienen un excelente desenlace con cirugía sola, independientemente de las características histológicas.[33]

Una expresión baja de los antígenos ALH de clase II ALH-DRA, ALH-DPA1 y ALH-DPB1 se relacionó con una edad más avanzada, tumor de tamaño más grande, presencia de enfermedad metastásica y un desenlace clínico más precario.[34]

Se notifica que la probabilidad general de supervivencia a 5 años de los niños con tumores de la corteza suprarrenal es de 54 a 74 %.[3,5,6,8,31-33]

Tratamiento

En el momento del diagnóstico, dos tercios de los pacientes pediátricos tienen una enfermedad limitada (los tumores se pueden resecar completamente); los pacientes restantes tienen una enfermedad irresecable o metastásica.[3]

El tratamiento de los tumores de la corteza suprarrenal en la niñez evolucionó a partir de los datos derivados de los estudios de adultos y se utilizan las mismas directrices. La cirugía es el método más importante de tratamiento y se recomiendan regímenes basados en mitotano y cisplatino, a los que habitualmente se incorporan doxorrubicina y etopósido para los pacientes de enfermedad avanzada.[12,13,35,36]; [8][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las siguientes son las opciones de tratamiento de los tumores de la corteza suprarrenal en la niñez:

  1. Cirugía: se recomienda un abordaje quirúrgico radical para el tumor primario y todos los sitios metastásicos toda vez que sea factible.[37,38] Debido a la friabilidad del tumor, es frecuente la ruptura de la cápsula con el derrame tumoral resultante (aproximadamente 20 % de las resecciones iniciales y 43 % de las resecciones posteriores a la recidiva).[3,6] Cuando se sospecha un diagnóstico de tumor de la corteza suprarrenal, se recomienda una laparotomía y un procedimiento curativo en lugar de una aspiración con aguja fina, para evitar el riesgo de ruptura del tumor.[38,39] La resección laparoscópica se relaciona con un riesgo alto de ruptura y carcinomatosis peritoneal; en consecuencia, la adrenalectomía abierta permanece como el procedimiento de atención estándar.[40]
  2. Regímenes con base en mitotano y cisplatino: se dispone de poca información sobre el uso de mitotano en niños, aunque las tasas de respuesta parecen ser similares a las que se observan en los adultos.[1,35] Para los adultos, el mitotano generalmente se usa como fármaco único en el entorno adyuvante después de la resección completa.[35]
    • En un análisis retrospectivo realizado en Italia y Alemania, se identificó a 177 pacientes adultos de carcinoma de la corteza suprarrenal completamente resecado. La supervivencia sin recidiva se prolongó significativamente con el uso de mitotano adyuvante. El beneficio se presentó con la administración de 1 a 3 g de mitotano por día y se relacionó con menos efectos secundarios tóxicos que con dosis de 3 a 5 g por día.[41] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal en adultos).
    • En una revisión de 11 niños con tumores de la corteza suprarrenal en estadio avanzado tratados con mitotano y un régimen quimioterapéutico basado en cisplatino, se observaron respuestas mensurables en siete pacientes. La dosis diaria de mitotano necesaria para alcanzar niveles terapéuticos fue de alrededor de 4 g/m2; los niveles terapéuticos se alcanzaron después de 4 a 6 meses de tratamiento.[35]
    • En el ensayo GPOH-MET 97, las concentraciones de mitotano mayores de 14 mg/l se correlacionaron con una mejor supervivencia.[8,13]

No se ha investigado de manera uniforme el uso de la radioterapia para niños con tumores de la corteza suprarrenal. Por lo general, se considera que estos tumores son resistentes a la radiación. Más aún, debido a que muchos niños con tumores de la corteza suprarrenal son portadores de mutaciones de la línea germinal de TP53 que predisponen al cáncer, la radiación puede aumentar la incidencia de tumores secundarios. En un estudio se notificó que 3 de 5 sobrevivientes a largo plazo de estos tumores infantiles murieron por un sarcoma secundario que surgió en el campo de radiación.[13,42]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal en adultos).

Carcinoma de estómago

Incidencia

Los tumores primarios gástricos son poco comunes en los niños y el carcinoma de estómago es aún más infrecuente.[43] En una serie, el cáncer de estómago en niños menores de 18 años representó 0,11 % de todos los casos de cáncer de estómago vistos durante un período de 18 años.[44] La frecuencia y la tasa de mortalidad por cáncer de estómago disminuyó en todo el mundo durante los últimos 50 años gracias a la introducción de las prácticas de preservación de los alimentos tales como la refrigeración.[45]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Este tumor se debe distinguir de otras afecciones como el linfoma no Hodgkin, el tumor carcinoide maligno, el leiomiosarcoma y distintas afecciones o tumores estomacales benignos.[43] Los síntomas del carcinoma de estómago son los siguientes:

  • Dolor impreciso en el abdomen superior, que puede estar relacionado con apetito deficiente y pérdida de peso.
  • Náuseas y vómitos.
  • Cambios del hábito intestinal.
  • Falta de apetito.
  • Debilidad.
  • Infección por Helicobacter pylori.[44,46]
  • Anemia. Muchas personas se vuelven anémicas, pero no manifiestan otros síntomas antes de la presentación de diseminación metastásica.

Se puede utilizar la endoscopia con fibra óptica para visualizar el tumor o tomar una muestra para biopsia a fin de confirmar el diagnóstico. Esta confirmación también puede incluir una radiografía del tubo digestivo superior.

Tratamiento y desenlace

El tratamiento incluye escisión quirúrgica con márgenes amplios. Para los pacientes que no se pueden someter a una resección quirúrgica completa, se puede utilizar la radioterapia junto con otros fármacos quimioterapéuticos como el fluorouracilo (5-FU) y el irinotecán.[47] Otros fármacos que pueden resultar valiosos son las nitrosoureas, con cisplatino o sin este, el etopósido, la doxorrubicina o la mitomicina C.

El pronóstico depende del grado de la enfermedad en el momento del diagnóstico y del éxito del tratamiento apropiado para la situación clínica.[44] Debido a que el cáncer del estómago es tan poco frecuente en la infancia, hay muy poca información acerca del desenlace del tratamiento de los niños.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de estómago en adultos).

Cáncer de páncreas

Los tumores pancreáticos malignos son poco frecuentes en los niños y los adolescentes, con una incidencia de 0,46 casos por millón en menores de 30 años.[48-51]

Los tumores pancreáticos primarios en la niñez se pueden clasificar en las cuatro categorías siguientes:

Tumor de páncreas pseudopapilar sólido

El tumor de páncreas pseudopapilar sólido, también conocido como tumor de Frantz, es el tumor pancreático infantil más común: representa hasta 70 % de los casos en la mayoría de las series institucionales.[50,52] Este tumor tiene un bajo potencial maligno y más comúnmente afecta a mujeres en edad reproductiva (mediana de edad, 21 años), con una predilección por los negros y los asiáticos del este.[48,50,53] Si bien no se conoce ningún factor genético u hormonal que explique la fuerte predilección por las mujeres, se ha indicado que todos los tumores expresan receptores de progesterona.[54]

El tumor de páncreas pseudopapilar sólido es muy friable y se ha notificado ruptura del tumor y hemoperitoneo.[48,50,53] Los tumores pueden aparecer por todo el páncreas y a menudo son exofíticos. En las imágenes, la masa exhibe componentes quísticos y sólidos típicos, con hemorragia intratumoral y cápsula fibrosa.[48] Desde el punto de vista histológico, los tumores se caracterizan por una combinación de cambios sólidos, pseudopapilares y quísticos. La fragilidad del suministro vascular conduce a cambios degenerativos secundarios y áreas quísticas de hemorragia y necrosis. Las células que rodean los tallos fibrovasculares hialinizados forman pseudopapilas.[48] Se ha descrito un patrón específico de inmunorreactividad paranuclear punteada para CD99.[55]

El desenlace de los tumores de páncreas pseudopapilares sólidos es excelente, con tasas de supervivencia a 10 años superiores a 95 %.[54]

El tratamiento de un tumor de páncreas pseudopapilar sólido es quirúrgico; sin embargo, es habitual el derrame preoperatorio y operatorio. La cirugía generalmente es curativa, aunque se producen recidivas locales en 5 a 15 % de los casos.[53]

La enfermedad metastásica, que por lo general se presenta en el hígado, puede ocurrir hasta en 15 % de los casos.[48,50,53-55] Se notificó que la gemcitabina como monoterapia es eficaz en los casos de enfermedad no resecable o metastásica.[56]

Pancreatoblastoma

El pancreatoblastoma representa 10 a 20 % de todos los tumores de páncreas durante la niñez. Es el tumor de páncreas más común en los niños pequeños y, por lo general, se presenta en la primera década de la vida, con una mediana de edad de 5 años en el momento del diagnóstico.[48,57]

Los pacientes con el síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un aumento de riesgo de presentar un pancreatoblastoma; este síndrome se identifica en el 60 % de los casos de pancreatoblastoma en evolución durante la niñez temprana y en el 5 % de los niños que presentan pancreatoblastoma más tarde en la vida.[58] El pancreatoblastoma también se ha relacionado con los síndromes de poliposis adenomatosa familiar.[59]

Se piensa que este tumor resulta de la persistencia del análogo fetal de las células pancreáticas acinosas. En el análisis patológico se observa una neoplasia con una distribución de formaciones acinosas, trabeculares o sólidas separadas por bandas estromales densas.[48] En algunos casos se describieron mutaciones en el gen CTNNB1 que indicarían que el pancreatoblastoma podría ser el resultado de alteraciones en el proceso de diferenciación del páncreas normal.[60]

Aunque cerca de la mitad de los casos se originan en la cabeza del páncreas, la ictericia es poco frecuente. Casi 80 % de los tumores secretan alfafetoproteína, que se puede utilizar para medir la reacción al tratamiento y detectar recidivas.[57] En algunos casos, el tumor puede secretar la hormona adrenocorticotrópica (HACT) o la hormona antidiurética; además, los pacientes pueden presentar el síndrome de Cushing y el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.[58] Se presentan metástasis en 30 a 40 % de los pacientes, que suelen afectar el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos.[57]

Con el uso de un abordaje multimodal, es posible la cura de 80 % de los pacientes.[57]

La cirugía es la base fundamental del tratamiento de pancreatoblastoma y ​​en necesaria una resección quirúrgica completa para lograr la cura. Habitualmente se requiere un procedimiento de Whipple debido al origen común en la cabeza del páncreas.

Para tumores de gran tamaño, irresecables o metastásicos, se indica quimioterapia preoperatoria; por lo general el pancreatoblastoma reacciona bien a la quimioterapia y habitualmente se recomienda un régimen basado en cisplatino. El régimen PLADO, que incluye cisplatino y doxorrubicina, es el más utilizado; el tratamiento se configura según el tratamiento del hepatoblastoma, con 2 o 3 ciclos de terapia preoperatoria, seguidos de resección y quimioterapia adyuvante.[50,57,59,61]

Aunque se ha utilizado radioterapia para casos inoperables o de recaída, no se ha definido su función en el tratamiento de la enfermedad microscópica después de la cirugía.[59]

Se observaron respuestas favorables en pacientes de pancreoblastoma recidivante o persistente tratados con gemcitabina en un caso [62] y con vinorelbina y ciclofosfamida oral en dos casos.[63]

Las dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre hematopoyéticas autógenas se notificó que es eficaz en casos seleccionados.[50,64]

Tumores de células de los islotes

Los tumores de células de los islotes representan aproximadamente 15 % de los tumores pancreáticos infantiles en la mayoría de series.[50,52,65] Estos tumores se presentan generalmente en adultos de mediana edad y se pueden relacionar con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1); menos de 5 % de los tumores de células de los islotes se presentan en niños.[48]

El tipo más común de tumor de células de los islotes funcionantes es el insulinoma, seguido por el gastrinoma. Los pacientes de insulinoma presentan hipoglucemia hiperinsulínica en ayunas; en los niños pequeños, la presentación puede incluir problemas de comportamiento, convulsiones o coma. El gastrinoma se manifiesta con un síndrome de Zollinger-Ellison, con úlceras pépticas recidivantes en lugares poco comunes y diarrea debido a la hipersecreción gástrica. Aunque la mayoría de los insulinomas son benignos, una proporción importante de gastrinomas son malignos.[65] Otros tumores menos frecuentes que se observan en los niños son el ACTHoma, que se manifiesta como síndrome de Cushing, y el VIPoma, que se presenta como síndrome de Verner-Morrison. Los tumores no funcionantes son extremadamente raros en pediatría, salvo que se relacionen con el NEM1. Por lo general, los tumores de células de los islotes son solitarios; cuando hay múltiples tumores, se debe considerar el diagnóstico de síndrome NEM1.

En las imágenes, estos tumores suelen ser pequeños y bien definidos. La gammagrafía de receptores de somatostatina es útil para localizar tumores de células de los islotes; sin embargo, solo 60 a 70 % expresa receptores de somatostatina.[48]

El tratamiento de los tumores de células de los islotes incluye tratamiento médico para el control del síndrome y resección quirúrgica completa. Para los pacientes con tumores malignos y enfermedad irresecable o metastásica, se recomiendan la quimioterapia y el uso de inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). El tratamiento de estos tumores en los niños se basa en las directrices de consenso establecidas para los pacientes adultos.[65,66]

(Para obtener más información, consumar el sumario del PDQ para adultos sobre Tratamiento de los tumores neuroendocrinos de páncreas (tumores de células de los islotes)).

Carcinoma pancreático

Los carcinomas pancreáticos (carcinoma de células acinosas y adenocarcinoma ductal) son extremadamente poco frecuentes en los niños. Estas neoplasias malignas representan menos de 5 % de los tumores de páncreas infantiles y son los siguientes:[50,52]

  • Carcinoma de células acinosas. Aunque el carcinoma de células acinosas es poco frecuente en pediatría, es más común que el adenocarcinoma de células ductales, que es el carcinoma de páncreas más frecuente en los adultos. Si bien el carcinoma de células acinosas se considera la contraparte adulta del pancreatoblastoma, la diferenciación histológica entre ambas entidades puede ser difícil.[48]
  • Adenocarcinoma ductal. El adenocarcinoma ductal es extremadamente poco frecuente en las primeras cuatro décadas de la vida. Sin embargo, el adenocarcinoma ductal se relaciona con varios síndromes de predisposición al cáncer, tales como la pancreatitis hereditaria (mutaciones en PRSS1), el nevo atípico familiar y el melanoma múltiple (mutaciones en CDKN2), el síndrome de Peutz-Jeghers y otros carcinomas hereditarios no relacionados con poliposis de colon (genes STK11 y de reparación de los errores de emparejamiento de la línea germinal) y síndromes vinculados a mutaciones de genes de reparación del ADN (tales como BRCA2 y ATM).[67] La edad en el momento de la presentación puede ser menor en estos pacientes, a pesar de que la aparición en la infancia y la adolescencia es muy infrecuente.[68]

Los síntomas que aparecen no son específicos y se relacionan con el crecimiento local del tumor. No obstante, 4 a 15 % de los pacientes adultos de carcinoma de células acinosas pueden presentar inicialmente un síndrome de hipersecreción de lipasa, que se manifiesta como poliartropatía periférica y nódulos subcutáneos dolorosos.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma pancreático en adultos, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de páncreas).

Carcinoma colorrectal

Incidencia

El carcinoma del intestino grueso es poco frecuente en el grupo de edad pediátrica.[69] En los Estados Unidos, se ven anualmente un millón de personas menores de 20 años y se diagnostican menos de 100 casos anuales en niños.[70] De 1973 a 2006, la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results registró 174 casos de cáncer colorrectal en pacientes menores de 19 años.[71]

Cuadro clínico inicial

Los tumores colorrectales se pueden presentar en cualquier lugar del intestino grueso. En series grandes y revisiones se indica que los tumores del colon ascendente y descendente se observan cada uno en por lo menos 30 % de los casos; los tumores rectales se presentan en casi 25 % de los casos.[72-74]

Los signos y síntomas de los tumores del colon descendente en los niños son los siguientes:

  • Dolor abdominal (con mayor frecuencia).
  • Hemorragia rectal.
  • Cambios del hábito intestinal.
  • Pérdida de peso.
  • Náuseas y vómitos.

En una serie, la mediana de duración de los síntomas antes del diagnóstico fue cerca de 3 meses. [70,75]

El cambio en el hábito intestinal se puede relacionar con tumores en el recto o el colon distal.

Los tumores del colon derecho pueden generar síntomas más imperceptibles, pero a menudo se relacionan con lo siguiente:

  • Masa abdominal.
  • Pérdida de peso.
  • Disminución del apetito.
  • Sangre en la materia fecal
  • Anemia ferropénica.

Cualquier tumor que obstruya totalmente el intestino grueso puede ocasionar perforación intestinal y diseminación de las células tumorales en la cavidad abdominal.

Evaluación diagnóstica

Los estudios diagnósticos son los siguientes:[76,77]

  • Examen de la materia fecal en busca de sangre.
  • Estudios del funcionamiento hepático y renal.
  • Medición del antígeno carcinoembrionario.
  • Distintos estudios médicos mediante imágenes, incluso un examen directo con colonoscopia para detectar pólipos en el intestino grueso. Otros estudios radiográficos convencionales son el enema de bario o la endoscopia con cápsula de vídeo, seguidos de tomografía computarizada del tórax y gammagrafías óseas.[78]

Características histológicas

Se presenta una incidencia más alta de adenocarcinoma mucinoso en el grupo etario de niños y adolescentes (40–50 %), con muchas lesiones de tipo células en anillo de sello,[69,70,75,79] mientras que solo aproximadamente 15 % de las lesiones en los adultos tienen estas características histológicas. Los tumores de los pacientes más jóvenes con esta variante histológica pueden responder menos a la quimioterapia. En la población de adolescentes y adultos jóvenes con características histológicas mucinosas, hay una incidencia más alta de células en anillo de sello, inestabilidad microsatelital y mutaciones en los genes de reparación de los errores de emparejamiento.[80] Los tumores con características histológicas mucinosas surgen en la superficie del intestino, habitualmente en el sitio de un pólipo adenomatoso. El tumor se puede extender hacia la capa muscular que rodea el intestino o puede perforarlo completamente y diseminarse en los espacios circundantes, incluso en la grasa intrabdominal, los ganglios linfáticos, el hígado, los ovarios y la superficie de otras asas intestinales. En las niñas, se puede presentar una elevada incidencia de metástasis que comprometen la pelvis, los ovarios o ambos.[77]

Los cánceres colorrectales en pacientes jóvenes con tumores esporádicos que no son hereditarios, a menudo carecen de mutaciones en KRAS u otras anomalías citogenéticas que se ven en pacientes de más edad.[81]

Estadificación

La mayoría de los informes también indican que los niños presentan enfermedad más avanzada que los adultos; de 80 a 90 % de los pacientes presentan enfermedad en estadios C/D de Duke o estadios III/IV de TNM. (Para obtener más información sobre la estadificación en los adultos, consultar la sección Información sobre los estadios del cáncer de colon en el sumario del PDQ para sobre Tratamiento del cáncer de colon en adultos).[70,72-76,79,82-88]

Tratamiento y desenlace

En la mayoría de los pacientes se comprueba la enfermedad metastásica,[75] ya sea en forma de tumor macroscópico o de depósitos microscópicos en los ganglios linfáticos, en la superficie del intestino o en los órganos intrabdominales.[79,82]

Las opciones de tratamiento para el cáncer colorrectal en la niñez son las siguientes:

  1. Cirugía: la escisión quirúrgica completa es el factor pronóstico más importante y debe ser el objetivo principal del cirujano, aunque en la mayoría de las situaciones es imposible. La extracción de grandes porciones de tumor proporciona escaso beneficio para aquellos con enfermedad metastásica extensa.[70] Por lo general, la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica microscópica presentan enfermedad metastásica macroscópica; pocas personas con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico sobreviven por mucho tiempo.
  2. Radioterapia y quimioterapia: el tratamiento actual incluye el uso de radiación para los tumores de recto y de colon inferior, junto con la quimioterapia con 5-FU más leucovorina.[89] Otros fármacos, como el irinotecán, pueden resultar útiles.[75][Grado de comprobación: 3iiiA] No se ha determinado que el interferón-α administrado junto con 5-FU o leucovorina ofrezca un beneficio importante.[90]

    En una revisión reciente de nueve ensayos clínicos con 138 pacientes menores de 40 años, se demostró que el uso de quimioterapia combinada mejoró la supervivencia sin avance y la supervivencia general (SG) en estos pacientes. Asimismo, las tasas de SG y de respuesta a la quimioterapia fueron similares a las observadas en pacientes de edad más avanzada.[91][Grado de comprobación: 2A]

    Otros principios activos que se utilizan para los adultos son oxaliplatino, bevacizumab, panitumumab, cetuximab, aflibercept y regorafenib.[92-95]

La supervivencia es congruente con el estadio avanzado de la enfermedad que se observa en la mayoría de los niños con cáncer colorrectal, con una tasa de mortalidad general de aproximadamente 70 %. En pacientes con un resecado quirúrgico completo, o en aquellos con enfermedad localizada o en estadio temprano, la supervivencia es significativamente prolongada, con potencial curativo.[72]

Síndromes genéticos relacionados con el cáncer colorrectal

Aproximadamente 20 a 30 % de los pacientes adultos de cáncer colorrectal tienen antecedentes importantes de cáncer familiar; de estos, cerca de 5 % tienen un síndrome genético bien definido.[96] La incidencia de estos síndromes genéticos en los niños no se ha definido claramente:

  • En una revisión, 16 % de los pacientes menores de 40 años tenían un factor predisponente al cáncer colorrectal.[97]
  • En un estudio posterior se documentaron datos probatorios inmunohistoquímicos de la deficiencia de reparación de errores en 31 % de las muestras de carcinoma colorrectal de pacientes de 30 años o menos.[98]
  • En una revisión retrospectiva de pacientes menores de 18 años en Alemania, se identificó a 31 pacientes de carcinoma colorrectal.[99] Se encontraron resultados positivos en 11 de los 26 pacientes evaluados para determinar si sufrían de un síndrome de predisposición genética (8 casos de síndrome de Lynch, 1 paciente con poliposis adenomatosa familiar y 2 pacientes con deficiencia de reparación de desajuste constitucional). Cuando se compararon con los pacientes sin un síndrome predisposición genética, los 11 pacientes con este tipo de síndrome presentaron enfermedad más localizada, lo que permitió la resección quirúrgica completa y mejoró el desenlace (100 % de supervivencia).

Los síndromes genéticos más comunes relacionados con la presentación de cáncer colorrectal se indican en los cuadros 5 y 6.

Cuadro 5. Síndromes genéticos comunes relacionados con la poliposis adenomatosa
Síndrome Gen Función del gen Característica hereditaria
Poliposis adenomatosa familiar atenuada APC (mutaciones 5’), AXIN2 Supresión tumoral Dominante
Poliposis adenomatosa familiar (síndrome de Gardner) APC Supresión tumoral Dominante
Síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis) MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM Reparación/estabilización Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni TP53 (p53) Supresión tumoral Dominante
Poliposis relacionada con MYH MYH (MUTYH) Reparación/estabilización Recesiva
Síndrome de Turcot APC Supresión tumoral Dominante
MLH1 Reparación/estabilización Dominante
Cuadro 6. Síndromes hereditarios comunes relacionados con los pólipos hamartomatosos
Síndrome Gen Función del gen Característica hereditaria
Síndrome de Cowden PTEN Supresión tumoral Dominante
Síndrome de poliposis juvenil BMPR1A, SMAD4, ENG Supresión tumoral Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers STK11 Supresión tumoral Dominante

La poliposis familiar se hereda como un rasgo dominante, lo que confiere un grado alto de riesgo. El diagnóstico temprano y la remoción quirúrgica del colon eliminan el riesgo de presentar carcinomas en el intestino grueso.[100] Sin embargo, algunos carcinomas colorrectales en las personas jóvenes se pueden relacionar con la mutación del gen adenomatous polyposis coli (APC), que también se relaciona con mayor riesgo de presentar tumores encefálicos y hepatoblastoma.[101] El síndrome de poliposis adenomatosa familiar (PAF) es producto de la mutación de un gen en el cromosoma 5q que normalmente suprime la proliferación de las células que revisten el intestino y la formación posterior de pólipos.[102] En un estudio de fase I, aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble de niños de 10 a 14 años con PAF, se notificó que la administración de celecoxib en una dosis de 16 mg/kg/día durante un máximo de 3 meses es inocua. Con esta dosis, hubo una reducción importante del número de pólipos detectados mediante colonoscopia.[103][Grado de comprobación: 1iiDiv] No está clara la función del celecoxib en el manejo de la PAF.

Otro gen supresor de tumores en el cromosoma 18 se relaciona con la evolución de pólipos hacia una forma maligna. Múltiples carcinomas de colon se relacionaron con neurofibromatosis tipo 1 y varios otros síndromes poco frecuentes.[104]

(Para obtener más información en inglés sobre los síndromes genéticos relacionados con el cáncer colorrectal infantil, consultar el sumario del PDQ sobre Características genéticas del cáncer colorrectal).

Tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides)

Estos tumores, al igual que los adenomas bronquiales, pueden ser benignos o malignos, y pueden afectar el revestimiento del pulmón, los intestinos delgado y grueso o el hígado.[105-110] Aunque la mayoría de las lesiones son benignas, algunas hacen metástasis.[111]

El síndrome carcinoide de excreción excesiva de somatostatina se caracteriza por enrojecimiento de la piel, presión sanguínea lábil y diseminación metastásica del tumor al hígado.[111] Los síntomas se pueden aliviar mediante la administración de análogos de la somatostatina, que están disponibles en fórmulas de acción rápida o prolongada.[112] En ocasiones, los carcinoides pueden producir HACT ectópica y causar enfermedad de Cushing.[113]

Tumores neuroendocrinos de apéndice

La mayoría de los tumores carcinoides de apéndice se descubren accidentalmente durante una apendicectomía y son tumores pequeños, localizados y de grado bajo; la apendicectomía simple es el tratamiento preferido.[114-116]

El tratamiento habitual de tumores más grandes (>2 cm de diámetro) o tumores que se diseminaron a los ganglios locales es la cecectomía o, con escasa frecuencia, la hemicolectomía derecha. Se ha tornado aceptable la práctica de resecar todo el colon derecho de los pacientes con tumores carcinoides grandes de apéndice (>2 cm de diámetro) o de tumores que se diseminaron a los ganglios; sin embargo, esta práctica todavía resulta polémica.[117]

  • La German Society of Pediatric Oncology and Hematology ha mantenido un registro de tumores neuroendocrinos de apéndice desde 1997. Se notificaron 237 niños y adolescentes.[118][Grado de comprobación: 3iiDii] Se sometió a una segunda operación o un muestreo de ganglio linfático a 60 pacientes; en 9 de estos 60 pacientes, se encontró infiltración de ganglios linfáticos. El grupo recomendó una hemicolectomía derecha secundaria para los tumores neuroendocrinos de apéndice completamente resecados solo para tumores mayores de 15 mm y seguimiento del resecado local con muestreo de ganglios linfáticos para los tumores extraídos de forma incompleta de menos de 15 mm. Estas recomendaciones son polémicas.
  • En el marco del proyecto Italian Rare Tumors in Pediatric Age (TREP), se realizó un estudio prospectivo de registro en el que se evaluó a 113 pacientes con tumores neuroendocrinos apendiculares.[119][Grado de comprobación: 3iiiA] No se recomendó una nueva escisión primaria de los tumores completamente resecados de menos de 2 cm, excepto para casos de tumor residual microscópico o macroscópico en los márgenes del apéndice; en este caso se recomendó la resección del ciego y una biopsia del ganglio pericecal. Las decisiones sobre los tumores mayores de 2 cm quedaron a discreción de los médicos de cabecera. Sin embargo, se desalentó a los médicos de realizar una hemicolectomía derecha a menos que los márgenes fueran positivos. A los 41 meses de seguimiento, 113 de 113 pacientes estaban vivos. De los 113 pacientes, 108 tenían tumores menores de 2 cm. Treinta y cinco pacientes presentaban diseminación del tumor más allá de la pared del apéndice. Cinco tumores invadieron la serosa y 28 tumores invadieron el tejido adiposo periapendicular. Los márgenes fueron limpios en 111 de los 113 pacientes. Los 5 pacientes con tumores mayores de 2 cm evolucionaron bien. Un paciente se sometió a una resección del ciego y no se le encontró un tumor residual. Solo un paciente se sometió a una hemicolectomía derecha (el tumor era de <2 cm con márgenes limpios; sin embargo, no se encontró tumor aunque una exploración con octreotida fue probablemente positiva). La conclusión del estudio fue que la apendicectomía se considerará curativa para la mayoría de los casos de tumores neuroendocrinos apendiculares. El procedimiento de elección es la resección del apéndice sin necesidad de hemicolectomía.

Tumores neuroendocrinos fuera del apéndice

Los tumores neuroendocrinos abdominales fuera del apéndice se pueden presentar en el páncreas, el estómago y el hígado. El cuadro clínico inicial más común es de sitio primario desconocido. Esos tumores tienden a ser más grandes, de grado más alto o presentan metástasis.[120]

En un estudio retrospectivo de una sola institución, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años de los tumores neuroendocrinos fuera del apéndice fue de 41 % y la tasa de supervivencia general fue de 66 %. La administración de quimioterapia para estos tumores fue ineficaz en gran medida.[120]

(Para obtener más información sobre tumores carcinoides bronquiales, consultar la sección de este sumario sobre Tumores bronquiales).

Tumores neuroendocrinos metastásicos

El tratamiento de los tumores carcinoides metastásicos del intestino grueso o el estómago se torna más complicado y exige un tratamiento similar al de los tumores neuroendocrinos de grado alto. (Para obtener más información sobre opciones de tratamiento de los pacientes con tumores carcinoides malignos, consultar el sumario del PDQ sobre Tumores carcinoides gastrointestinales en adultos).

Tumores del estroma gastrointestinal

Incidencia

Los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) son las neoplasias mesenquimatosas más comunes del tracto gastrointestinal en adultos.[121] Estos tumores son poco frecuentes en los niños.[122] Aproximadamente 2 % de todos los TEGI se presentan en niños y adultos jóvenes.[123-125] En una serie, los TEGI en la infancia representaron 2,5 % de todos los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.[126] Antes, estos tumores se diagnosticaban como leiomiomas, leiomiosarcomas y leiomioblastomas.

En los pacientes pediátricos, los TEGI se localizan por lo común en el estómago y se presentan a casi exclusivamente en mujeres adolescentes.[125,127,128]

Características moleculares e histológicas

Desde el punto de vista histológico, los TEGI infantiles tienen una morfología predominante de células epitelioides o epitelioides/fusiformes y, a diferencia de los TEGI en adultos, su tasa mitótica no parece predecir de manera precisa su comportamiento clínico.[127,129] La mayoría de los niños con TEGI carecen del complejo succinato-deshidrogenasa (SDH) y en consecuencia, carecen de la expresión de SDHB en los análisis inmunohistoquímicos.[130,131] Además, estos tumores presentan mínimos cambios cromosómicos a gran escala y sobrexpresan el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina.[132,133]

Asimismo, las mutaciones activadoras de KIT y PDGFA que se observan en 90 % de los TEGI en adultos, solo están presentes en una fracción pequeña de los TEGI infantiles.[127,132,134] La falta de expresión de SDHB en la mayoría de los TEGI infantiles implica defectos en la respiración celular en la patogénesis de esta enfermedad y apoya la noción de que esta enfermedad se clasifica mejor como TEGI con deficiencia de SDH. Más aún, cerca de 50 % de los pacientes de TEGI con deficiencia de SDH tienen mutaciones de las línea germinal del complejo SDH, que con más frecuencia involucra SDHA,[130] lo que apoya la noción de que el TEGI con deficiencia de SDH es un síndrome de predisposición al cáncer y, por lo tanto, se debe considerar la administración de pruebas que detecten mutaciones constitucionales del complejo SDH en los pacientes afectados.[135] Un pequeño porcentaje de TEGI con deficiencia de SDH carecen de mutaciones somáticas o de la línea germinal del complejo SDH y se caracterizan por la hipermetilación del promotor SDHC y silenciamiento de la expresión génica, y se categorizan como tumores con SDH epimutante.[136]

Características clínicas

La mayoría de pacientes pediátricos con TEGI se diagnostican durante la segunda década de vida con una anemia relacionada con hemorragia gastrointestinal. Asimismo, los TEGI pediátricos son muy propensos a la multifocalidad (23 %) y la metástasis ganglionar.[125,127,134] Estas características pueden ser las responsables de la incidencia alta de recidiva local que se observa en esta población de pacientes. Pese a dichas características, los pacientes tienen una evolución poco activa que se caracteriza por recidivas múltiples y supervivencia prolongada.[134]

El TEGI con deficiencia de SDH se puede presentar en el contexto de los dos síndromes siguientes:[127,137]

  • Tríada de Carney. La tríada de Carney es un síndrome que se distingue por la presentación de TEGI, condrosarcomas pulmonares y paragangliomas. Además, cerca de 20 % de los pacientes tienen adenomas suprarrenales y 10 % tienen leiomiomas esofágicos. Los TEGI son las lesiones más comunes (75 %) en el momento de la presentación. Hasta el momento, en estos pacientes no se han encontrado secuencias codificantes de mutaciones de los genes KIT, PDGFR o de succinato-deshidrogenasa (SDH).[125,137,138]
  • Síndrome de Carney-Stratakis. El síndrome de Carney-Stratakis se caracteriza por un paraganglioma y un TEGI causados por mutaciones de la línea germinal de los genes SDH B, C y D.[131,139]

Tratamiento

Una vez que se establece el diagnóstico de TEGI pediátrico, se debe considerar la derivación de los pacientes a centros especializados en el tratamiento de TEGI, y en todas las muestras se debe determinar si hay mutaciones en KIT (exones 9, 11, 13, 17), PDGFR (exones 12, 14, 18) y BRAF (V600E).[140,141]

El tratamiento de los TEGI varía si se identifica una mutación según se explica a continuación:

  • TEGI con una mutación en KIT o PDGFR: los pacientes pediátricos que albergan mutaciones en KIT o PDGFR se tratan de acuerdo con las directrices para los adultos.
  • TEGI con deficiencia de SDH: para la mayoría de pacientes pediátricos de TEGI con deficiencia de SDH, se recomienda la resección quirúrgica de la enfermedad localizada si se puede lograr sin morbilidad significativa (es decir, gastrectomía). Cuando sea factible, las resecciones en cuña son una opción quirúrgica aceptable. Dado que el compromiso de los ganglios linfáticos es relativamente común en los pacientes jóvenes, se recomienda la búsqueda de compromiso ganglionar evidente u oculto. Debido a la evolución lenta de la enfermedad en los pacientes pediátricos, es razonable aplazar las cirugías extensivas y mutilantes, y observar de forma cuidadosa a los niños con enfermedad asintomática recidivante localizada o irresecable.[122,127]

    Las respuestas al imatinib y el sunitinib en niños con TEGI y deficiencia de SDH no son frecuentes y consisten principalmente en la estabilización de la enfermedad.[127,142,143] En una revisión de 10 pacientes tratados con mesilato de imatinib, 1 paciente presentó respuesta parcial y 3 presentaron enfermedad estable.[127] En otro estudio, el sunitinib pareció mostrar más actividad, con 1 caso de respuesta parcial y 5 casos de enfermedad estable en 6 niños con TEGI resistente al tratamiento con imatinib.[144] A diferencia de las recomendaciones para los adultos, el uso de imatinib adyuvante no se puede recomendar para niños con TEGI con deficiencia de SDH.[145]

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Tumores genitourinarios

Los tumores genitourinarios son los siguientes:

El pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos tumores genitourinarios se examina a continuación. Se debe enfatizar que estos tumores se observan con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos.

Carcinoma de vejiga

Las neoplasias uroteliales de vejiga son muy infrecuentes.

En la clasificación histológica de estas neoplasias se incluyen los papilomas uroteliales, las neoplasias papilares de bajo potencial maligno, el carcinoma urotelial de grado bajo y el carcinoma urotelial de grado alto. Otra opción para designar estas neoplasias es carcinoma de células transicionales de vejiga. El tipo histológico más común es la neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno; mientras que los carcinomas uroteliales de grado alto invasivos son extremadamente poco frecuentes en pacientes jóvenes.[1-5]

En los adolescentes, el cáncer de vejiga se puede presentar como consecuencia de la quimioterapia con alquilantes que hayan recibido como tratamiento para otros tumores infantiles o para una leucemia.[4,6,7] La relación entre la ciclofosfamida y el cáncer de vejiga es el único vínculo establecido entre un fármaco específico contra el cáncer y un tumor sólido.[6]

Tratamiento y desenlace

A diferencia de los adultos, la mayoría de los carcinomas de vejiga en los niños son de grado bajo, superficiales y tienen pronóstico excelente después de la resección transuretral.[2,3,5,8] No obstante, se notificaron carcinomas de células escamosas y carcinomas de crecimiento rápido para los que se puede necesitar un abordaje quirúrgico más enérgico.[3,9-11]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de vejiga en adultos).

Cáncer de testículo (sin células germinativas)

Los tumores de testículo son muy poco comunes en los varones jóvenes y representan una incidencia de 1 a 2 % de todos los tumores en la niñez.[12,13] Los tumores de testículo más frecuentes son los teratomas benignos, seguidos por los tumores malignos no seminomatosos de células germinativas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de los tumores extracraneales de células germinativas en la niñez).

Los tumores de células no germinativas, como los del estroma gonadal del cordón sexual son muy infrecuentes en los jóvenes prepubescentes. En series pequeñas, los tumores del estroma gonadal comprendían de 8 a 13 % de los tumores de testículo infantiles.[14,15] En los recién nacidos y los lactantes, los tumores estromales más comunes son los tumores de células de la granulosa tipo juvenil y de células de Sertoli.[16] Los tumores de células de la granulosa tipo juvenil se presentan habitualmente en lactantes (mediana de edad, 6 días) y los tumores de células de Sertoli se presentan más tarde durante el primer año de vida (mediana de edad, 7 meses). En varones de más edad, son más comunes los tumores de células de Leydig.

El pronóstico de los tumores del estroma gonadal del cordón sexual suele ser excelente después de una orquiectomía.[17-19]; [20][Grado de comprobación: 3iiiA] En una revisión de la bibliografía, se identificó a 79 pacientes menores de 12 años. En ninguno de los pacientes se encontraron características patológicas de riesgo alto después de la orquiectomía y ninguno presentó pruebas de enfermedad metastásica oculta. Ello indica una función de la estrategia de vigilancia limitada.[21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Tratamiento

Los datos sobre el potencial maligno en los varones de más edad son contradictorios. La mayoría de los informes de casos de pacientes pediátricos indican que estos tumores se pueden tratar con cirugía sola.[17][Grado de comprobación: 3iii]; [22][Grado de comprobación: 3iiiA]; [19][Grado de comprobación: 3iiiDii] Es prudente determinar las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) antes de la cirugía. Las concentraciones elevadas de AFP suelen indicar un tumor de células germinativas maligno. Sin embargo, las concentraciones de AFP y la disminución de las concentraciones son de difícil interpretación en lactantes menores de 1 año.[23]

  • En un estudio retrospectivo, se identificó a 42 pacientes con tumores del estroma gonadal de los cordones sexuales. Todos los tumores estaban confinados en los testículos. Se trataron con cirugía sola de acuerdo con directrices específicas para los tumores de células germinativas. No se presentaron recidivas.[20][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • En un registro francés, se identificó a 11 niños con tumores localizados del estroma testicular o del cordón sexual.[24][Grado de comprobación: 3iA] Los 11 niños se trataron con cirugía sola; ninguno presentó recidiva. El comportamiento benigno de los tumores testiculares de células no germinativas en los niños condujo a informes sobre la cirugía para preservar los testículos.[25,26]

Sin embargo, dada la escasa frecuencia de este tumor, no se ha logrado definir bien su abordaje quirúrgico en el ámbito pediátrico.

Cáncer de ovario (sin células germinativas)

La mayoría de las masas ováricas en las niñas son benignas.

Las neoplasias más comunes son los tumores de células germinativas, seguidas de tumores epiteliales, tumores del estroma y, luego, otros tumores como el linfoma de Burkitt.[27-30] La mayoría de los tumores malignos de ovario se presentan en mujeres jóvenes de 15 a 19 años.[31]

Neoplasia epitelial de ovario

Los tumores de ovario que se derivan de elementos epiteliales malignos son los adenocarcinomas, los cistadenocarcinomas, los tumores limítrofes (mucinosos), los tumores de endometrio, los tumores de células claras y los carcinomas indiferenciados.[32] En una serie de 19 pacientes menores de 21 años con neoplasias epiteliales de ovario, la edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 19,7 años. Los síntomas más comunes de presentación fueron dismenorrea y dolor abdominal; 79 % de las pacientes tenían la enfermedad en estadio I con una tasa de supervivencia de 100 % y solo murieron quienes tenían un carcinoma anaplásico de células pequeñas.[33]

A las niñas con carcinoma de ovario (neoplasia epitelial de ovario) les va mejor que a las mujeres adultas con características histológicas similares, probablemente porque las niñas presentan, en general, una enfermedad en estadio bajo.[33]

El tratamiento depende del estadio y puede incluir cirugía, radiación y quimioterapia con cisplatino, carboplatino, etopósido, topotecán, paclitaxel y otros fármacos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo en adultos).

Las neoplasias epiteliales de la superficie de los ovarios son un subgrupo pequeño de neoplasias epiteliales de ovario; en los niños, la mayoría de los casos tiene características histológicas serosas o mucinosas, y un potencial maligno bajo. Se han utilizado cirugía y quimioterapia para tratar las neoplasias epiteliales de la superficie del ovario.[34]

Tumores del estroma gonadal de los cordones sexuales

Los tumores del estroma gonadal ovárico de los cordones sexuales son un grupo heterogéneo de tumores poco frecuentes que se derivan del componente de células gonadales no germinativas.[35] Los subtipos histológicos exhiben algunas áreas de diferenciación gonadal e incluyen los tumores de células de la granulosa tipo juvenil, los tumores de células de Sertoli-Leydig y los tumores esclerosantes del estroma. Los tumores de ovario de células de Sertoli-Leydig en niñas y adolescentes generalmente se relacionan con la presencia de mutaciones de la línea germinal de DICER1 y pueden ser una manifestación del síndrome de blastoma pleuropulmonar familiar.[36]

El cuadro clínico inicial y el pronóstico de los tumores del estroma gonadal del cordón sexual varían según las características histológicas. En todas los tipos, la diseminación metastásica es rara y, si está presente, se circunscribe a la cavidad peritoneal.[35] Las metástasis a distancia son infrecuentes; se presentan sobre todo en situaciones de recaída.[37]

En los Estados Unidos, estos tumores se pueden incluir en el registro Testicular and Ovarian Stromal Tumor.[38] En Europa, los pacientes se registran prospectivamente en grupos nacionales de tumores poco frecuentes.[38,39] A partir de estos registros se armonizaron las recomendaciones relativas a la evaluación diagnóstica, la estadificación y la estrategia terapéutica.[38]

En un registro francés, se identificó 38 niñas menores de 18 años con tumores ováricos de los cordones sexuales.[24] Se logró la resección quirúrgica completa en 23 de las 38 niñas que no recibieron tratamiento adyuvante. El tumor recidivó en dos pacientes, una paciente respondió a la quimioterapia y la otra murió. Quince niñas presentaron ruptura del tumor o ascitis. De las 15 pacientes, 11 recibieron quimioterapia y no presentaron recidiva; de las 4 pacientes que no recibieron quimioterapia, todas presentaron recidiva y 2 murieron.

Tumores de células de la granulosa tipo juvenil

El subtipo histológico más común en niñas menores de 18 años es el tumor de células de la granulosa tipo juvenil (mediana de edad, 7,6 años; intervalo, nacimiento a 17,5 años).[40,41] Los tumores de células de la granulosa tipo juvenil representan alrededor de 5 % de los tumores de ovario en niñas y adolescentes, y se diferencian de los tumores de células de la granulosa que se observan en adultos.[35,42-44]

Las pacientes de tumores de células de la granulosa tipo juvenil presentan lo siguiente:[45,46]

  • Pubertad precoz (característica más común).
  • Dolor abdominal.
  • Masa abdominal.
  • Ascitis.

Se notificaron tumores de células de la granulosa tipo juvenil en niños con enfermedad de Ollier y síndrome de Maffucci.

Hasta 90 % de las niñas con tumores de células de la granulosa tipo juvenil presentarán la enfermedad en estadio bajo (estadio I) según los criterios de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) y suelen ser curables con salpingooforectomía unilateral sola.

Las pacientes que presentan ruptura espontánea del tumor o ascitis maligna (estadio Ic de FIGO), enfermedad en estadio avanzado (estadios II a IV de FIGO) y aquellas con tumores con actividad mitótica alta tienen un pronóstico más precario y necesitan quimioterapia.[24,39] Se notificó que la administración de un régimen de quimioterapia con base en cisplatino, tanto en el entorno adyuvante como en el de la enfermedad recidivante, tuvo algún éxito.[39,40,44,47,48]

Tumores de células de Sertoli-Leydig

Los tumores de células de Sertoli-Leydig son poco frecuentes en niñas pequeñas y se observan con más frecuencia en adolescentes. Se pueden presentar con virilización [49] o pubertad precoz.[50] Estos tumores también se pueden relacionar con el síndrome de Peutz-Jeghers, pero con más frecuencia forman parte del espectro del tumor DICER-1.[36,51]

En un estudio de 44 pacientes del European Cooperative Study Group on Pediatric Rare Tumors, se observó que el pronóstico de los tumores de Sertoli-Leydig estaba determinado por el estadio y la diferenciación histopatológica.[52]

La cirugía es el tratamiento principal para los tumores de células de Sertoli-Leydig y es el único tratamiento para la enfermedad en estadio bajo (estadio Ia de FIGO), con una supervivencia sin complicaciones esencialmente de 100 %.[24]

Los pacientes con tumores de Sertoli-Leydig con derrame abdominal durante la cirugía, rotura espontánea del tumor o enfermedad metastásica (estadios IC, II, III, y IV de FIGO) se tratan con quimioterapia combinada con base en cisplatino; sin embargo, el efecto de la quimioterapia no se ha estudiado en ensayos clínicos.[24,52] En otro estudio, se informó sobre 40 mujeres con tumores de ovario de células de Sertoli-Leydig en estadio I o Ic de FIGO que tenían 28 años en promedio.[53][Grado de comprobación: 3iiA] De las 34 pacientes con diferenciación intermedia o precaria, 23 recibieron quimioterapia posoperatoria (la mayoría de los regímenes incluyeron cisplatino) y ninguna presentó recidiva. De las 11 pacientes que no recibieron quimioterapia posoperatoria, 2 presentaron recidiva, ambas tenían tumores a los que se les administró quimioterapia de último recurso.

Carcinoma de células pequeñas del ovario

Los carcinomas de células pequeñas del ovario son tumores extremadamente poco frecuentes y muy malignos, y pueden estar relacionados con hipercalcemia.[54] En pocos casos, se notificó el éxito del tratamiento con terapia intensiva.[54,55][Grado de comprobación: 3iiB]; [56,57][Grado de comprobación: 3iiiA]

Carcinoma de cuello uterino y de vagina

Incidencia, factores de riesgo y cuadro clínico inicial

El adenocarcinoma de cuello uterino y de vagina es poco frecuente en la niñez y la adolescencia, con menos de 50 casos notificados.[30,58] Dos tercios de los casos se relacionan con la exposición al dietilestilbestrol en el útero.

La mediana de edad en el momento de la presentación es de 15 años, con una fluctuación de 7 meses a 18 años; la mayoría de las pacientes presentan sangrado vaginal. El 90 % de las adultas con adenocarcinoma del cuello uterino o la vagina presentan inicialmente enfermedad en estadio I o estadio II. En las niñas y adolescentes, hay una incidencia alta de la enfermedad en estadio III y estadio IV (24 %). Esa diferencia se puede explicar por la práctica de exámenes pélvicos de rutina en las mujeres adultas y la vacilación para realizar exámenes pélvicos en las niñas.

Tratamiento y desenlace

El tratamiento preferido es la resección quirúrgica,[59] seguida de radioterapia para la enfermedad microscópica residual o las metástasis linfáticas. Se desconoce el papel de la quimioterapia en el tratamiento, aunque por lo común se han usado carboplatino y paclitaxel para tratar neoplasias malignas ginecológicas.

La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años para todos los estadios es de 71 ± 11 %; para el estadio I y el estadio II la SSC es de 82 ± 11 %; para el estadio III y el estadio IV, la SSC es de 57 ± 22 %.[58]

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  59. Abu-Rustum NR, Su W, Levine DA, et al.: Pediatric radical abdominal trachelectomy for cervical clear cell carcinoma: a novel surgical approach. Gynecol Oncol 97 (1): 296-300, 2005. [PUBMED Abstract]

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez

Los otros cánceres poco frecuentes en la niñez son los siguientes:

A continuación, se examinan el pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos otros cánceres poco frecuentes en la niñez. Se debe enfatizar que estos cánceres se ven con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de las pruebas se derivan de series de casos.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Los cambios pueden incluir hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas.

Hay dos tipos principales de síndrome de NEM:

  • Tipo 1.
  • Tipo 2.
    • Tipo 2A.
    • Tipo 2B.
    • Carcinoma de tiroides medular familiar.

(Para obtener más información sobre los síndromes de NEM, consultar el sumario en inglés del PDQ sobre Características genéticas de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas).

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) se presentan en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple relacionados con alteraciones clínicas y genéticas
Síndrome Características clínicas/tumores Alteraciones genéticas
NEM tipo 1: síndrome de Werner [2] Paratiroides 11q13 (gen MEN1)
Islotes de Langerhans: Gastrinoma 11q13 (gen MEN1)
Insulinoma
Glucagonoma
VIPoma
Hipófisis: Prolactinoma 11q13 (gen MEN1)
Somatotrofinoma
Corticotropinoma
Otros tumores relacionados (menos frecuentes): Carcinoide: bronquial y tímico 11q13 (gen MEN1)
Corticosuprarrenal
Lipoma
Angiofibroma
Colagenoma
NEM tipo 2A: síndrome de Sipple Carcinoma de tiroides medular 10q11.2 (gen RET)
Feocromocitoma
Paratiroides
NEM tipo 2B Carcinoma de tiroides medular 10q11.2 (gen RET)
Feocromocitoma
Neuromas mucosos
Ganglioneuromatosis intestinal
Constitución marfanoide
  • Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) (síndrome de Werner): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las paratiroides, los islotes de Langerhans y la hipófisis anterior. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando están presentes dos tumores endocrinos del Cuadro 7.

    En un estudio se documentaron las manifestaciones iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[3] Cabe señalar, que se hizo el seguimiento de la mayoría de los pacientes que tenían síndrome NEM1 familiar con un protocolo de exámenes de detección internacional.

    1. Hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo primario, la manifestación más común, se encontró en 75 % de los pacientes, por lo general, solo en aquellos con alteraciones biológicas. El hiperparatiroidismo primario diagnosticado fuera del programa de exámenes de detección es extremadamente infrecuente, la mayoría de las veces se presenta con nefrolitiasis y debe orientar al médico a sospechar el síndrome de NEM1.[3,4]
    2. Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en 34 % de los pacientes, estos se presentaron sobre todo en niñas mayores de 10 años, y con frecuencia, fueron sintomáticas.[3]
    3. Tumores neuroendocrinos del páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos del páncreas en 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumores pancreáticos que no son secretores y el síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se manifestó antes de los 5 años.[3]
    4. Tumores malignos. Cuatro pacientes presentaron tumores malignos (dos carcinomas suprarrenales, un gastrinoma y un carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una progresión tumoral rápida.

    Se encuentran mutaciones en la línea germinal del gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en 70 a 90 % de los pacientes; sin embargo, también se observó que, con frecuencia, este gen está inactivado en tumores esporádicos.[5] Las pruebas de mutación se combinan con los exámenes de detección para los pacientes y sus familiares con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[6]

    Se recomienda que los exámenes de detección de pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y continúen de por vida. El número de pruebas o la detección bioquímica son específicos para la edad y pueden incluir exámenes séricos anuales de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina y FCI-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[7]

  • Síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM2A) y neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (NEM2B):

    Una mutación activadora de la línea germinal del oncogén RET (una receptor de tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación descontrolada de las células en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[8-10]

    • NEM2A: el NEM2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 7) en una persona o en parientes cercanos.[11] Las mutaciones de RET en estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
    • NEM2B: el NEM2B se relaciona con el carcinoma de tiroides medular, las hiperplasias paratiroideas, los adenomas, los feocromocitomas, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[11-13] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son extremadamente malignos. Más de 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[14] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielínicas en la córnea, caras características con labios sobresalientes y una constitución física marfanoide asténica.

      Para detectar la presencia de un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina, aunque el manejo de los pacientes se conduce principalmente por los resultados del análisis genético de mutaciones en RET.[14,15]

    Se publicaron directrices para realizar pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome NEM2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[15,16]

  • Carcinoma de tiroides medular familiar: el carcinoma de tiroides medular familiar se diagnostica en familias con este carcinoma en ausencia de feocromocitoma, o adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones de RET en los exones 10, 11, 13 y 14 representan la mayoría de los casos.

    En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separada de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplan con los criterios originales de enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias de por lo menos dos generaciones con un mínimo de 2 y menos de 10 pacientes con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[15,17]

Cuadro 8. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Subtipo de NEM2 Carcinoma de tiroides medular Feocromocitoma Enfermedad paratiroidea
NEM2A 95 % 50 % 20 a 30 %
NEM2B 100 % 50 % Poco frecuente

Tratamiento

  • Síndrome de NEM1: el tratamiento de los pacientes de NEM1 se basa en el tipo de tumor. Por lo general, el desenlace para los pacientes con síndrome de NEM1 es bueno si se puede administrar un tratamiento adecuado para los tumores paratiroideos, pancreáticos e hipofisarios.

    El abordaje estándar de los pacientes que presentan hiperparatiroidismo y síndrome de NEM1 es la administración de pruebas genéticas, y tratamiento con una resección cervical de por lo menos tres glándulas paratiroideas y una timectomía transcervical.[4]

  • Síndromes de NEM2: el tratamiento del cáncer de tiroides medular de niños de familias que tienen síndromes NEM2 se basa en la detección presintomática de la mutación del protoncogén RET responsable de la enfermedad.
    • Síndrome de NEM2A: para los niños con NEM2A, generalmente se realiza una tiroidectomía aproximadamente a los 5 años o más, en el momento en que identifica la mutación.[10,18-22] Por lo general, el desenlace para los pacientes de NE2A también es bueno, aunque existe la posibilidad de recidiva del carcinoma de tiroides medular y del feocromocitoma.[23-25]

      Los familiares de los pacientes de NEM2A se someten a pruebas genéticas en la niñez temprana, antes de los 5 años. Los portadores se someten a tiroidectomía total, como se describe más arriba, con autotrasplante de una glándula paratiroidea a cierta edad.[22,26-28]

    • Síndrome de NEM2B: debido al aumento de la patogenicidad del carcinoma de tiroides medular en los niños con NEM2B y en aquellos con mutaciones en los codones 883, 918 y 922, se recomienda que esos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica en la lactancia.[14,19,29]; [30][Grado de comprobación: 3iiiDii] Los pacientes de síndrome NEM2B tienen un desenlace más precario principalmente por un carcinoma de tiroides medular de crecimiento más rápido. La tiroidectomía profiláctica ofrece la posibilidad de mejorar el desenlace del NEM2B.[31]

    La cirugía para extirpar completamente la glándula tiroidea es el procedimiento quirúrgico recomendado para el manejo del cáncer de tiroides medular en los niños porque hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.

    En un pequeño porcentaje de casos, la enfermedad de Hirschsprung se relacionó con la aparición de tumores neuroendocrinos como el carcinoma de tiroides medular. Se han detectado mutaciones inactivadoras de la línea germinal de RET hasta en 50 % de los pacientes con enfermedad de Hirschsprung familiar y, menos a menudo, en pacientes con la forma esporádica.[32-34] Se notifica con poca frecuencia la cosegregación del fenotipo de la enfermedad de Hirschsprung y del carcinoma de tiroides medular, pero estas personas suelen tener una mutación en el exón 10 de RET. Se ha recomendado que los pacientes con enfermedad de Hirschsprung se sometan a exámenes de detección de las mutaciones en el exón 10 de RET y que se considere una tiroidectomía profiláctica si se descubre la mutación.[34-36]

    (Para obtener más información en inglés sobre NEM2A y NEM2B, consultar el sumario en inglés del PDQ sobre Características genéticas de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas).

En un ensayo aleatorizado de fase III con pacientes adultos de carcinoma de tiroides medular irresecable localmente avanzado o metastásico, tipo hereditario o esporádico tratados con vandetanib (un inhibidor selectivo de RET, del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial y del receptor del factor de crecimiento epidérmico) o un placebo, se encontró que la administración de vandetanib se relacionó con mejoras significativas en la supervivencia sin avance, tasa de respuesta, tasas de control de la enfermedad y respuesta bioquímica.[37] En un ensayo de fase I/II, se trató con vandetanib a niños con carcinoma de tiroides medular localmente avanzado o metastásico. De los 16 pacientes, solo 1 no presentó respuesta y 7 niños presentaron una respuesta parcial. Posteriormente, la enfermedad recidivó en 3 de esos pacientes, pero 11 de 16 pacientes tratados con vandetanib permanecían en tratamiento en el momento del informe.[38]

Complejo de Carney

El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante ocasionado por mutaciones en el gen PPKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[39] El síndrome se caracteriza por mixomas cardíacos y cutáneos, lentigos que van de marrón pálido a marrón, nevos azules, enfermedad corticosuprarrenal ganglionar pigmentada primaria que ocasiona el síndrome de Cushing y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, que incluyen adenomas hipofisarios, tumores tiroideos, y tumor calcificante de células grandes de Sertoli en los testículos.[39-41] Se publicaron directrices de vigilancia en inglés para pacientes del complejo de Carney que incluyen ecografías cardíacas, testiculares y tiroideas.

Para los pacientes del complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de las recidivas de los mixomas cardíacos y cutáneos, y otros tumores.

Feocromocitoma y paraganglioma

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores poco frecuentes que producen catecolaminas; tienen una incidencia anual combinada de 3 casos por millón de personas. El feocromocitoma y el paraganglioma son extremadamente infrecuentes en la población de niños y adolescentes: representan cerca de 20 % de todos los casos.[42,43]

Los tumores que surgen dentro de la glándula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, mientras que los tumores morfológicamente idénticos que surgen en otros sitios se conocen como paragangliomas. Los paragangliomas se subdividen en los subtipos siguientes:[44,45]

  • Paragangliomas simpáticos que surgen de modo predominante del tronco simpático abdominal y suelen producir catecolaminas.
  • Paragangliomas parasimpáticos que se distribuyen a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, el cuello, el mediastino; en pocas ocasiones son funcionales.

Factores de riesgo

En la actualidad, se calcula que más de 30 % de todos los feocromocitomas y paragangliomas son familiares; se describieron muchos genes de susceptibilidad (consultar el cuadro 9). La mediana de edad en el momento de presentación en la mayoría de los síndromes familiares es de 30 a 35 años; hasta 50 % de los sujetos presentan la enfermedad a los 26 años.[46-49]

Cuadro 9. Características del paraganglioma y el feocromocitoma relacionadas con los genes de susceptibilidada
Mutación de la línea germinal Síndrome Proporción de todos los PGL/FCC (%) Mediana de edad en el momento de la presentación (años) Penetrancia de PGL/FCC (%)
NEM1 = neoplasia endocrina múltiple tipo 1; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple tipo 2; NF1 = neurofibromatosis tipo 1; VHL = von Hippel-Lindau.
aAdaptado de Welander et al.[46]
RET NEM2 5,3 35,6 50
VHL VHL 9,0 28,6 10–26
NF1 NF1 2,9 41,6 0,1-5,7
SDHD PGL1 7,1 35,0 86
SDHFA2 PGL2 <1 32,2 100
SDHC PGL3 <1 42,7 Desconocido
SDHB PGL4 5,5 32,7 77
SDHA - <3 40,0 Desconocido
KIF1B-beta - <1 46,0 Desconocido
EGLN1 - <1 43,0 Desconocido
TMEM127 - <2 42,8 Desconocido
MAX [49] - <2 34 Desconocido
Desconocido Tríada de Carney <1 27,5 -
SDHB, C, D Carney-Stratakis <1 33 Desconocido
MEN1 MEN1 <1 30,5 Desconocido
Sin mutación Enfermedad esporádica 70 48,3 -

Los factores genéticos y los síndromes vinculados con un aumento de riesgo de paraganglioma y feocromocitoma son los siguientes:

  1. Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL): el feocromocitoma y el paraganglioma se presentan en 10 a 20 % de los pacientes de VHL.
  2. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 2: las mutaciones de un codón específico del gen RET se relacionan con 50 % de riesgo de formación de feocromocitoma en NEM2A y NEM2B. Las mutaciones somáticas de RET también se encuentran en los feocromocitomas y paragangliomas esporádicos.
  3. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): el feocromocitoma y paraganglioma se presentan de forma poco frecuente en pacientes con NF1, y típicamente presentan características similares a los tumores esporádicos, con una mediana de edad de inicio relativamente avanzada y algo poco común en la infancia.
  4. Los síndromes de feocromocitoma o paraganglioma familiares que se relacionan con mutaciones de la línea germinal de los genes del complejo mitocondrial succinato-deshidrogenasa (SDH). (Consultar el Cuadro 9). Todos estos se heredan de forma autosómica dominante, pero con penetrancia variada.
    • PGL1: se relaciona con mutaciones de SDHD, se suele manifestar como paraganglioma de la cabeza y el cuello, y tiene una penetrancia muy alta; más de 80 % de los portadores presentan la enfermedad a los 50 años.
    • PGL2: se relaciona con mutaciones de SDHAF2, es muy poco frecuente y se suele manifestar como paraganglioma parasimpático.
    • PGL3: se relaciona con mutaciones de SDHC, es muy poco frecuente y se suele presentar con un paraganglioma parasimpático, con frecuencia unifocal, benigno y se localiza en la cabeza y el cuello.
    • PGL4: se relaciona con mutaciones de SDHB y por lo general se manifiesta como paraganglioma simpático intrabdominal. Las neoplasias relacionadas con estas mutaciones tienen un riesgo mucho más alto de comportamiento maligno y más de 50 % los pacientes presentan enfermedad metastásica. También aumenta el riesgo de carcinoma de células renales y tumor del estroma gastrointestinal (TEGI).

    (Para obtener más información en inglés, consultar la sección Síndrome de paraganglioma familiar en el sumario del PDQ sobre Características genéticas de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas).

  5. Otros síndromes:
    • El síndrome de la tríada de Carney es una afección que incluye tres tumores: paraganglioma, TEGI y condromas pulmonares. También se han descrito feocromocitomas y otras lesiones como los leiomiomas esofágicos y los adenomas suprarrenales. El síndrome afecta principalmente a mujeres jóvenes, con una mediana de edad de 21 años en el momento de la presentación. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan paraganglioma o feocromocitoma, aunque se encuentran lesiones múltiples en aproximadamente 20 % de los casos. Alrededor de 20 % de los pacientes presentan los 3 tipos de tumor, el resto presentan 2 de 3; los más comunes son los TEGI y los condromas pulmonares. Esta tríada no parece ser hereditaria; no obstante, aproximadamente 10 % de los pacientes tienen variantes en la línea germinal de los genes SDHA, SDHB, o SDHC.[50,51]
    • El síndrome de Carney-Stratakis (síndrome de la díada de Carney) es una afección que incluye el paraganglioma y TEGI, pero no los condromas pulmonares. Es heredado de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es igual de frecuente en mujeres y hombres, con una edad promedio de 23 años en el momento de la presentación. Se encontró que la mayoría de pacientes con este síndrome portaban mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, SDHC o SDHD.[51]
  6. Otros genes de susceptibilidad descubiertos recientemente son KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX.[49]

La tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a clasificar por orden de prioridad las pruebas genéticas; los tumores de pacientes con mutaciones de SDHB, SDHC y SDHD exhiben tinciones ausentes o muy débiles, mientras que aquellos con tumores esporádicos y los que se relacionan con otros síndromes constitucionales presentan tinción positiva.[52,53] Por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a identificar de manera temprana a los posibles portadores de una mutación en SDH, eliminando de este modo la necesidad de pruebas extensivas y costosas de otros genes.

Los pacientes más jóvenes tienen una incidencia más alta de feocromocitoma suprarrenal bilateral y paraganglioma extrasuprarrenal; además se puede identificar una mutación de la línea germinal en cerca de 60 % de los pacientes.[43] En consecuencia, se recomienda siempre a los pacientes jóvenes asesoramiento y pruebas genéticas.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenal simpático suelen presentar los siguientes síntomas de exceso de producción de catecolaminas:

  • Hipertensión.
  • Cefalea.
  • Transpiración.
  • Palpitaciones.
  • Temblor.
  • Palidez facial.

Con frecuencia estos síntomas son paroxísticos, aunque se presenta hipertensión sostenida entre los episodios paroxísticos en más de la mitad de los pacientes. Estos síntomas también pueden ser producto de un esfuerzo, trauma, inducción de anestesia, resección del tumor, consumo de alimentos con contenido alto de tiramina (por ejemplo, vino tinto, chocolate, queso) o micción (en caso de tumores primarios de vejiga).[44]

Los paragangliomas extrasuprarrenales parasimpáticos no segregan catecolaminas y se suelen manifestar como una masa en el cuello con síntomas relacionados con compresión, pero también pueden ser asintomáticos y se diagnostican por casualidad.[44]

Parece que los niños y adolescentes presentar síntomas similares los de los adultos, aunque es más frecuente la manifestación de hipertensión sostenida.[54] El comportamiento clínico del paraganglioma y el feocromocitoma parece ser más dinámico en niños y adolescentes; se notificaron tasas de metástasis de hasta 50 %.[43,45,54]

Características genéticas

Los estudios de mutaciones de la línea germinal de pacientes jóvenes de paraganglioma o feocromocitoma han permitido mejorar la caracterización de este grupo de neoplasias, como sigue:

  1. En un estudio de 49 pacientes menores de 20 años con paraganglioma o feocromocitoma, 39 (79 %) presentaron una mutación subyacente de la línea germinal que comprometía los genes SDHB (n = 27; 55 %), SDHD (n = 4; 8 %), VHL (n = 6; 12 %) o NF1 (n = 2; 4 %).[43] La incidencia y el tipo de mutación se correlacionaron con el sitio y el grado de la enfermedad.
    • Las tasas de mutaciones de la línea germinal de pacientes con enfermedad no metastásica fueron más bajas que las observadas en pacientes con indicios de metástasis (64 vs. 87,5 %).
    • Entre los pacientes con enfermedad metastásica, la incidencia de mutaciones de SDHB fue muy alta (72 %) y la mayoría presentaron enfermedad en el retroperitoneo; cinco murieron a causa de la enfermedad.
    • Todos los pacientes con mutaciones en SDHD tenían tumores primarios de cabeza y cuello.
  2. En otro estudio, la incidencia de mutaciones de la línea germinal que comprometían a RET, VHL, SDHD y SDHB en pacientes con paraganglioma no sindrómico fue de 70 % en los pacientes menores de 10 años y de 51 % en aquellos de 10 a 20 años.[55] En contraste, solo 16 % de los pacientes mayores de 20 años tenían una mutación identificable.[55]

    Es importante recordar que estos dos estudios no incluyeron exámenes de detección sistemática de otros genes que se describieron de manera reciente en los síndromes de paraganglioma y feocromocitoma, tales como KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX (consultar el Cuadro 9).

  3. En un análisis retrospectivo del European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry, se identificó a 177 pacientes con tumores paraganglionares diagnosticados antes de los 18 años.[56][Grado de comprobación: 3iiA]
    • De los inscritos, 80 % presentaron mutaciones de la línea germinal (49 % en VHL, 15 % en SDHB, 10 % en SDHD, 4 % en NF1 y un paciente con mutaciones en los siguientes genes: RET, SDHA y SDHC).
    • Se presentó un segundo tumor primario paraganglionar en 38 % de los pacientes, que aumentaron en frecuencia con el tiempo hasta llegar a 50 % a los 30 años de la presentación inicial.
    • La presentación de segundos tumores fue más alta en pacientes con enfermedad hereditaria. De los pacientes con enfermedad hereditaria, 16 (9 %) presentaron tumores malignos, 10 en el momento de presentación inicial y otros 6 durante el seguimiento. La neoplasia maligna se relacionó con mutaciones en SDHB. De los pacientes, 8 (5 %) murieron, todos tenían una mutación de la línea germinal. La mediana de esperanza de vida fue de 62 años para los pacientes con enfermedad hereditaria.

Estos hallazgos indican que los pacientes más jóvenes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenales no sindrómicos tienen un riesgo alto de albergar mutaciones en SDHB y que este fenotipo se relaciona con una edad más temprana de aparición y una tasa más alta de enfermedad metastásica. La identificación temprana de pacientes jóvenes con mutaciones de SDHB mediante marcadores radiográficos, serológicos e inmunohistoquímicos podría reducir la mortalidad e identificar a otros familiares portadores de una mutación de línea germinal de SDHB.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico del paraganglioma y el feocromocitoma se basa en la documentación bioquímica del exceso de segregación de catecolaminas, junto con estudios de imaginología para su localización y estadificación.

  • Pruebas bioquímicas: las mediciones plasmáticas de metanefrinas fraccionadas libres (metanefrina y normetanefrina) suele ser la herramienta diagnóstica preferida cuando se sospecha la presencia de un paraganglioma o un feocromocitoma segregante. También se puede realizar una recolección de orina durante 24 horas para medir la concentración de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas.[57,58]

    Los antecedentes hereditarios inciden en el perfil de secreción y en el perfil metabólico de las catecolaminas; tanto el paraganglioma como el feocromocitoma hereditarios y esporádicos difieren de forma notable en el contenido de catecolaminas del tumor y los perfiles hormonales en plasma y orina correspondientes. Alrededor de 50 % de los tumores segregantes producen y contienen una mezcla de norepinefrina y epinefrina, mientras que la mayoría de los restantes segregan norepinefrina casi de forma exclusiva, y ocasionalmente, hay tumores que segregan mayormente dopamina. Los pacientes con tumores que producen epinefrina se diagnostican más tarde (mediana de edad, 50 años) que aquellos cuyos tumores no producen una cantidad considerable de epinefrina (mediana de edad, 40 años). Los pacientes con síndromes NEM2 y NF1, todos con tumores que segregan epinefrina se suelen diagnosticar a una edad más avanzada (mediana de edad, 40 años) que los pacientes con tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina secundaria a las mutaciones de VHL y SDH (mediana de edad, 30 años). Estas variaciones en la edad del diagnóstico relacionadas con diferentes fenotipos de catecolaminas y sitios tumorales indican que el paraganglioma y el feocromocitoma se originan a partir de diferentes células progenitoras con susceptibilidad variable a las mutaciones que causan enfermedades.[59,60]

  • Imágenes: las modalidades de imaginología disponibles para la localización de paragangliomas o feocromocitomas son las siguientes:
    • Tomografía computarizada (TC).
    • Imágenes por resonancia magnética.
    • Gammagrafía con yodo I-123 o metayodobencilguanidina marcada con yodo I-131 (mIBG-I123/131).
    • Tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F-18 6-fluorodopamina (6-[F18]FDA).

    Para la localización del tumor, la gammagrafía mIBG-I123/131 y la TEP 6-[F18]FDA y tienen igual desempeño en pacientes con paraganglioma y feocromocitoma no metastásicos, pero la metástasis se detecta mejor mediante TEP con 6-[F18]FDA, que mediante mIBG-I123/131.[61] Otras alternativas de imágenes funcionales son la gammagrafía con octreotida marcada con indio In-111 y la TEP con fluorodesoxiglucosa F-18, que pueden combinarse con imágenes por TC para obtener detalles anatómicos más precisos.

Tratamiento

El tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma es quirúrgico. Para los tumores segregantes, se debe optimizar el bloqueo de los receptores adrenérgicos α y β antes de la cirugía.

Para los pacientes con enfermedad metastásica, se documentaron respuestas a algunos regímenes quimioterapéuticos con gemcitabina y docetaxel, o diferentes combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y dacarbazina.[62-64] La quimioterapia puede ayudar a aliviar los síntomas y facilitar la cirugía, aunque su efecto en la supervivencia general (SG) no es tan evidente.

También se obtuvieron respuestas a una dosis alta de mIBG-I131 y sunitinib.[65,66]

Cáncer de piel (melanoma, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas)

(Para obtener más información sobre mutaciones génicas específicas y síndromes relacionados con el cáncer, consultar el sumario del PDQ en inglés Características genéticas del cáncer de piel).

Melanoma

Incidencia

El melanoma, aunque poco frecuente, es el cáncer de la piel más común en los niños, seguido de los carcinomas de células basales (CCB) y los carcinomas de células escamosas (CCE).[67-74] En un estudio retrospectivo de 22 524 informes patológicos de cáncer de piel de pacientes menores de 20 años, los investigadores identificaron 38 melanomas, 33 de los cuales se presentaron en pacientes de 15 a 19 años. Los investigadores del estudio notificaron que el número de lesiones que fue necesario resecar para identificar un melanoma fue 479,8, que es 20 veces más alto del que se necesita en la población adulta.[75]

Se calcula que, en los Estados Unidos, se diagnostican alrededor de 400 casos cada año en pacientes menores de 20 años; cifra que representa menos de 1 % de todos los casos nuevos de melanoma.[76] La incidencia anual del melanoma en los Estados Unidos (2002–2006) aumenta con la edad, como sigue:[77,78]

  • En niños menores de 10 años: 1 a 2 casos por millón.
  • En niños de 10 a 14 años: 4,1 casos por millón.
  • En niños y adolescentes de 15 a 19 años: 16,9 casos por millón.

El melanoma representa alrededor de 8 % de todos los cánceres en niños y adolescentes de 15 a 19 años.[79]

La incidencia del melanoma infantil aumentó un promedio anual de 2 % entre 1973 y 2009.[78] El aumento de la incidencia se destacó, en particular, en mujeres de 15 a 19 años. El aumento de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) ambiental aumenta el riesgo de contraer la enfermedad. Sin embargo, en una revisión de los datos de la base United States Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2010, se indicó que la incidencia del melanoma en niños y adolescentes disminuyó en ese período.[80]

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de melanoma en niños y adolescentes son las siguientes:

  • Nevo melanocítico gigante.[70]
  • Xeroderma pigmentoso (un trastorno recesivo poco frecuente caracterizado por una sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y distintas manifestaciones neurológicas).[70]
  • Inmunodeficiencia o inmunodepresión.[72]
  • Retinoblastoma hereditario.[81]
  • Síndrome de Werner.[82,83]
  • Melanosis neurocutánea. La melanosis neurocutánea es un trastorno poco habitual relacionado con nevos congénitos de piel gigantes o múltiples relacionados con melanosis o melanoma meníngeos; aproximadamente 2,5 % de los pacientes con nevos congénitos gigantes presentan esta afección; aquellos con un aumento de nevos satélites tienen el mayor riesgo.[84,85]

Otros rasgos fenotípicos relacionados con un aumento del riesgo de melanoma en adultos que se documentaron en niños y adolescentes con melanoma son los siguientes:[86-92]

  • Exposición a los rayos solares UV.
  • Cabello rojo.
  • Ojos azules.
  • Tipo de piel incapaz de broncearse.
  • Pecas.
  • Nevos displásicos.
  • Número elevado de nevos melanocíticos.
  • Antecedentes familiares de melanoma.
Pronóstico

El melanoma pediátrico comparte muchas similitudes con el melanoma en adultos y el pronóstico depende del estadio.[93] Del mismo modo que en los adultos, la mayoría de los casos pediátricos (cerca de 75 %) están localizados y tienen un desenlace excelente.[78,89,94] Se anticipa que más de 90 % de los niños y adolescentes con melanoma estén vivos 5 años después del diagnóstico inicial.[89,93,95,96]

El desenlace para los pacientes con enfermedad ganglionar es intermedio: se anticipa que cerca de 60 % sobrevivan a largo plazo.[89,94,95] En un estudio, el desenlace para los pacientes con enfermedad metastásica fue favorable,[89] pero este resultado no se repitió en otro estudio de la National Cancer Database.[95]

A menudo, los niños menores de 10 años con melanoma presentan características pronósticas precarias, con frecuencia son de raza distinta a la blanca, tienen tumores primarios de cabeza y cuello, lesiones primarias más gruesas, incidencia más alta de morfología spitzoide, invasión vascular y metástasis ganglionar y, más a menudo, tienen síndromes que predisponen al melanoma.[89,93,95,97]

Se ha generalizado el uso de una biopsia del ganglio centinela para la estadificación del melanoma infantil; el grosor del tumor primario, así como la ulceración, se han correlacionado con una incidencia más alta de compromiso ganglionar.[98] Los pacientes más jóvenes parecen presentar una incidencia más alta de compromiso ganglionar; este hallazgo no parece afectar de modo significativo el desenlace clínico en esta población.[97,99] En otra serie de melanoma infantil, una incidencia más alta de compromiso ganglionar no pareció afectar la supervivencia.[100-102] En un estudio retrospectivo de cohorte de la National Cancer Data Base, se revisaron todos los registros de los pacientes con un índice de diagnóstico de melanoma desde 1998 a 2011. Los datos se obtuvieron de registros médicos, informes operatorios o quirúrgicos, e informes de patología; no se sometieron a revisión central. Se identificó a un total de 350 928 pacientes con información adecuada; 306 pacientes tenían entre 1 y 10 años (pediátricos) y 3659 pacientes tenían entre 11 y 20 años (adolescentes).[103] Los pacientes pediátricos tuvieron una SG más larga que los pacientes adolescentes (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,50; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,25–0,98) y los mayores de 20 años (CRI, 0,11; IC 95 %, 0,06–0,21). Los adolescentes tuvieron una SG más larga que los adultos. No se encontraron diferencias en la SG entre los pacientes pediátricos con ganglios positivos o ganglios negativos. En los pacientes pediátricos, la biopsia del ganglio linfático centinela y la disección completa de ganglios linfáticos no se relacionaron con un aumento de SG. En los adolescentes, la positividad ganglionar fue un factor pronóstico negativo importante (CRI, 4,82; IC 95%, 3,38–6,87).[103]

La relación del grosor con el desenlace clínico del melanoma infantil es objeto de controversia.[89,94,95,104-108] Además, no resulta claro por qué algunas variables que se correlacionan con la supervivencia en los adultos no se replican en los niños. Una explicación posible de esta diferencia podría ser la inclusión de pacientes con lesiones que no son verdaderos melanomas en la serie de adultos, teniendo en cuenta que la problemática distinción histológica entre un melanoma verdadero y las lesiones melanocíticas con potencial maligno desconocido (MELTUMP); estos pacientes no se incluyen en los ensayos pediátricos.[109,110]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica incluye los siguientes procedimientos:

  • Biopsia o escisión. La biopsia o escisión son necesarias para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel. Se necesita el diagnóstico para las decisiones relativas al tratamiento adicional. Aunque los CCB y los CCE generalmente son curables con cirugía sola, el tratamiento del melanoma exige mucha mayor consideración por su potencial de metástasis. El ancho de los márgenes quirúrgicos del melanoma se determina por el sitio, el tamaño y el grosor de la lesión; oscila entre 0,5 cm para las lesiones in situ a 2 cm o más para las lesiones más gruesas.[70] Para lograr márgenes negativos en los niños, es posible que se necesite una escisión amplia con injerto de piel en casos seleccionados.
  • Evaluación de los ganglios linfáticos. El examen de los ganglios linfáticos regionales con biopsia del ganglio linfático centinela se ha vuelto un procedimiento de rutina en muchos centros [111,112] y se recomienda para pacientes con lesiones que midan más de 1 mm de grosor, o aquellos cuyas lesiones tienen 1 mm o menos de grosor y características desfavorables como ulceración, grado de invasión IV o V de Clark, o tasa de mitosis de 1 por mm2 o más alta.[111,113,114] No obstante, no se han definido claramente las indicaciones para este procedimiento en pacientes con melanomas spitzoides. En una revisión sistemática de 541 pacientes con tumores de Spitz atípicos, 303 (56 %) fueron sometidos a biopsia del ganglio centinela y 119 (39 %) exhibieron un ganglio centinela positivo; la disección adicional de ganglios linfáticos en 97 de estos pacientes reveló más ganglios positivos en 18 pacientes (19 %).[115] A pesar de la alta incidencia de metástasis ganglionares, sólo seis pacientes presentaron enfermedad diseminada cuestionando así el beneficio pronóstico y terapéutico de este procedimiento en niños con estas lesiones. En el futuro, los marcadores moleculares pueden ayudar a identificar cuáles pacientes se podrían beneficiar de este procedimiento.

    Se recomienda la disección de ganglios linfáticos, si los ganglios centinelas están comprometidos por el tumor; se deberá considerar la terapia adyuvante con dosis altas de interferón α-2b durante 1 año para estos pacientes.[70,111,116-118] Las lesiones melanocíticas clínicamente benignas ocasionalmente pueden representar un desafío importante para el diagnóstico, sobre todo cuando comprometen ganglios linfáticos regionales.[119-121]

El diagnóstico del melanoma pediátrico puede ser difícil y muchas de estas lesiones se pueden confundir con los llamados MELTU.[122] Estas lesiones son biológicamente diferentes del melanoma y de los nevos benignos.[122,123] Los términos nevo de Spitz y melanoma spitzoide, que también se usan comúnmente, crean más confusión. En un estudio retrospectivo se encontró que los niños de 10 años o más eran más propensos a presentar lesiones amelanóticas y hemorrágicas de color uniforme con diámetro y elevación variables (como una protuberancia nueva).[124][Grado de comprobación: 3iiA]

Características moleculares

Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población infantil se clasifican en tres grupos generales:[125]

  • Nevo melanocítico congénito gigante.
  • Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
  • Melanoma que surge en adolescentes mayores que comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).

Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 10.

El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en los adultos con melanoma.[125] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una cantidad alta de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones del promotor TERT (12 de 13) y mutaciones activadoras tipo BRAF V600 (13 de 15), así como una variedad de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta. Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1R relacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma.

El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[126-128] Se notificaron esto genes de fusión en aproximadamente el 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[125,127] Las mutaciones en el promotor TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los cuatro casos con mutaciones del promotor TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron por su enfermedad. Este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones del promotor TERT pronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides; sin embargo, se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.

Se informó que el nevo melanocítico congénito gigante tienen mutaciones activadoras tipo NRAS Q61 sin otras mutaciones recurrentes notorias.[129] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones tipo NRAS Q61 en pacientes con nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[130]

Cuadro 10. Características de las lesiones melanocíticas
Tumor Genes afectados
Melanoma BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma spitzoide Fusiones de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, NTRK1)
Nevo de Spitz HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes)
Nevo adquirido BRAF
Nevo displásico BRAF, NRAS
Nevo azul GNAQ
Melanoma ocular GNAQ
Nevo congénito NRAS
Tratamiento

La cirugía es el tratamiento preferido para los pacientes con melanoma localizado. Las directrices actuales recomiendan los siguientes márgenes de resección:

  • 0,5 cm para el melanoma in situ.
  • 1,0 cm para el melanoma de menos de 1 mm de grosor.
  • 1 a 2 cm para el melanoma de 1,01 a 2 mm de grosor.
  • 2 cm para un tumor de más de 2 mm de grosor.

Se deberá considerar una biopsia de ganglio linfático centinela a los pacientes que presentan lesiones delgadas (≤1 mm) y ulceración, tasa mitótica mayor de 1 mm2 y edad temprana, así como a los pacientes que presentan lesiones mayores de 1 mm, con características adversas o sin ellas. Los pacientes jóvenes tienen una incidencia más alta de positividad en el ganglio centinela y esta característica afecta de manera adversa los desenlaces clínicos.[98,102] Si el ganglio linfático centinela fuera positivo, se deberá considerar la opción de una disección completa del ganglio linfático. Se puede ofrecer la opción de recibir interferón α-2b adyuvante, que es una terapia bien tolerada por los niños, para los pacientes de melanoma cutáneo de riesgo alto, así como para aquellos con compromiso de los ganglios linfáticos regionales.[116,117,131] Para estos niños, no se dispone por el momento de ensayos de otras terapias adyuvantes, como aquellas con inhibidores de BRAF y MEK, y con inhibidores de los puntos de control.

El pronóstico es precario para los pacientes con enfermedad metastásica. Se pueden usar distintos fármacos, como interferón, dacarbazina, temozolomida, sorafenib o interleucina-2, así como bioquimioterapia.[132-134] Todavía no se dispone de los resultados de los ensayos clínicos pediátricos en los que se incorporaron terapias más nuevas, como vemurafenib e inhibidores de los puntos de control, como ipilimumab e inhibidores PD-1.[135,136]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del melanoma en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

  • NCT02332668 (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio de dos partes de pembrolizumab en niños que presentan melanoma en estadio avanzado o un tumor sólido o linfoma en estadio avanzado, que recayó o es resistente al tratamiento y que es positivo para el ligando 1 (PDL-1) de muerte celular programada. En la parte 1 se tratará de encontrar la dosis máxima tolerada o la dosis administrada, confirmar la dosis, y encontrar la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluará más detalladamente la inocuidad y la eficacia de la dosis recomendada para los niños en la fase II.
  • NCT02304458 (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): en este ensayo se evalúan los efectos secundarios y la mejor dosis de nivolumab cuando se administra con ipilimumab o sin este para verificar su eficacia en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores sólidos.
  • NCT01677741 (A Study to Determine Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Oral Dabrafenib In Children and Adolescent Subjects): en este estudio de dos partes se trata de determinar la inocuidad, la tolerabilidad y las características farmacocinéticas del dabrafenib oral administrado a niños y adolescentes con tumores sólidos en estadio avanzado que son positivos para la mutación BRAF V600. En la parte 1, se identificará la dosis y el régimen recomendado de un procedimiento con aumento gradual de las dosis. En la parte 2, se tratarán cuatro cohortes de enfermedad específica con pacientes que tienen activación BRAF V600 conocida (gliomas infantiles de grado bajo, gliomas infantiles de grado alto, histiocitosis de células de Langerhans y otros tumores, como melanoma y carcinoma de tiroides medular), utilizando la dosis y el régimen determinados en la parte 1.

Carcinomas de células basales y carcinomas de células escamosas

Cuadro clínico inicial

Los cánceres de piel no melanoma son muy poco frecuentes en niños y adolescentes. En una serie de 28 pacientes, aproximadamente la mitad de los pacientes tenían afecciones predisponentes, como el síndrome de Gorlin, y la mitad de los pacientes se expusieron a condiciones yatrógenas tales como inmunodepresión prolongada o radiación.[137] Los carcinomas de células basales (CCB) aparecen por lo general en forma de protuberancias elevadas o lesiones ulceradas, habitualmente en áreas de exposición previa al sol.[138] Estos tumores pueden ser múltiples y empeoran con la radioterapia.[139] El síndrome de CCB nevoide (síndrome de Gorlin) es un trastorno poco frecuente, con una predisposición a la formación temprana de neoplasias, como CCB, fibroma ovárico y meduloblastoma desmoplásico.[140-143] Los CCE habitualmente se presentan como lesiones rojizas con grados variados de escamas o costras, y una apariencia semejante al eccema, infecciones, trauma o psoriasis.

Evaluación diagnóstica

Para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel es necesaria una biopsia o resección. Se necesita el diagnóstico para la toma de decisiones sobre tratamiento adicional. Por lo general, los CCB y los CCE son curables con cirugía sola y no se indican más exámenes de diagnóstico.

Tratamiento

El tratamiento del cáncer de piel no melanoma es predominantemente quirúrgico, ya sea por escisión local o cirugía micrográfica de Mohs.[137]

La mayoría de los CCB tienen una activación de la vía Hedgehog, que generalmente resulta de mutaciones en PTCH1.[144] El vismodegib (GDC-0449), un inhibidor de la vía Hedgehog, se aprobó para el tratamiento de pacientes adultos con CCB.[145,146] La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos lo aprobó para el tratamiento de adultos con CCB metastásico o CCB localmente avanzado que recidivó después de la cirugía, o que no son aptos para cirugía ni para recibir radiación. Este medicamento también reduce la carga tumoral en los pacientes de síndrome del nevo de células basales.[147]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de piel en adultos).

Cordoma

Incidencia

El cordoma es un tumor del hueso muy poco frecuente que se origina en restos del notocordio dentro del clivus, la columna vertebral o el sacro. La incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente un caso por millón de personas y solo 5 % de todos los cordomas se presentan en pacientes menores de 20 años.[148] La mayoría de los niños presentan condroma convencional o la variante condroide, mientras que la variante desdiferenciada es muy infrecuente en niños.[148,149]

Pronóstico

Los niños más pequeños parecen tener un pronóstico más precario que los pacientes de más edad.[148,150-154] La tasa de supervivencia en niños y adolescentes oscila entre 50 y 80 %.[148,151,153]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes suelen presentar dolor, déficits neurológicos, como deficiencia de nervios craneales o de otro tipo, o sin estos déficits. El diagnóstico es obvio cuando están presentes las células fisalíferas características (que tienen burbujas jabonosas). El diagnóstico diferencial a veces es difícil e incluye el cordoma desdiferenciado y el condrosarcoma. El cordoma infantil se ha relacionado con el complejo de esclerosis tuberosa.[155]

Tratamiento

El tratamiento estándar incluye cirugía y radioterapia externa, a menudo radiación con haz de protones.[153,156] Por lo común, la cirugía no es curativa en niños y adolescentes por la dificultad de obtener márgenes limpios y la probabilidad de que el cordoma surja en la base del cráneo en lugar del sacro, lo que lo hace relativamente inaccesible a la escisión quirúrgica completa. Los mejores resultados se obtuvieron con terapia con haz de protones (radioterapia con partículas cargadas) porque estos tumores son relativamente resistentes a la radiación y la conformación de la dosis de radiación con protones permite dirigir dosis más altas al tumor sin afectar los importantes tejidos normales adyacentes.[157,158]; [153,159][Grado de comprobación: 3iiA]; [160][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Solo se cuenta con unos pocos informes anecdóticos del uso de quimioterapia citotóxica después de la cirugía sola o de la cirugía más radioterapia. Se notificó cierta eficacia del tratamiento con ifosfamida/etopósido y vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida.[161,162] La función de la quimioterapia para el tratamiento de esta enfermedad no está clara.

El mesilato de imatinib se estudió para adultos con cordoma sobre la base de la sobrexpresión de PDGFR α y β, y KIT en esta enfermedad.[163,164] En 50 adultos con cordoma tratados con imatinib y evaluables de acuerdo con las directrices de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), se `presentó 1 caso de respuesta parcial y otros 28 pacientes tenían estabilizada la enfermedad a los 6 meses.[164] La tasa baja de respuestas RECIST y la posibilidad de hacer más lenta la evolución natural de la enfermedad complican la evaluación de la eficacia del imatinib para el cordoma.[164] Se estudiaron otros inhibidores de la tirosina cinasa y combinaciones que incluyen inhibidores de la cinasa.[165-167]

Las recidivas suelen ser locales, pero pueden incluir metástasis a distancia a los pulmones o los huesos.

Cáncer de sitio primario desconocido

Incidencia y cuadro clínico inicial

Los niños presentan menos de 1 % de todos los cánceres sólidos de sitio primario desconocido y, debido a que la incidencia de los tipos de tumor se relaciona con la edad, los tumores con características histológicas embrionarias son los más comunes en este grupo de edad.[168]

Los cánceres de sitio primario desconocido se presentan como un cáncer metastásico para el que no se puede determinar el sitio preciso del tumor primario.[169] Por ejemplo, se pueden presentar adenopatías en la base del cráneo debido a su relación con un tumor que puede estar en la cara o en el cuero cabelludo, pero que no es evidente ni en el examen físico ni mediante imágenes radiográficas. En consecuencia, las técnicas de imaginología pueden indicar el grado de la enfermedad, pero no su sitio primario. Se pueden presentar de esta manera tumores como los adenocarcinomas y los melanomas, y los tumores embrionarios como los rabdomiosarcomas y los neuroblastomas.

Evaluación diagnóstica

En todos los pacientes que presentan tumores de sitio primario desconocido, el tratamiento se dirige a la histopatología específica del tumor y es apropiado para la edad con respecto al tipo general de cáncer, independientemente del sitio o sitios comprometidos.[169]

Los estudios realizados en adultos indican que las imágenes de TEP puede ser beneficiosa para identificar cánceres de sitio primario desconocido, particularmente en pacientes cuyos tumores surgen en el área de la cabeza y el cuello.[170] Se informó que el uso de TEP-TC con 2-desoxi-2-[18F]-fluoro-D-glucosa (FDG-F18) permitió identificar 42,5 % de los tumores primarios en un grupo de cánceres de sitio primario desconocido.[171]

Además, el uso de la caracterización de la expresión génica y la secuenciación de última generación puede ayudar a realzar nuestra capacidad de identificar el presunto tejido de origen en cerca de 60 % de los pacientes de cáncer de sitio primario desconocido, lo que puede guiar la selección de fármacos dirigidos a mutaciones específicas.[172-176] Hasta la fecha no se han realizado estudios pediátricos.

Tratamiento

Los tratamientos de quimioterapia, terapia dirigida y radioterapia resultan apropiados e importantes para la categoría general de carcinoma o sarcoma (según los hallazgos histológicos, los síntomas y la diseminación del tumor) y se inician lo antes posible.[177]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del carcinoma de sitio primario desconocido en adultos).

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Modificaciones a este sumario (11/03/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Cánceres torácicos

Se agregó la subsección Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el blastoma pleuropulmonar.

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez

Se agregó texto sobre un estudio retrospectivo de cohorte de la National Cancer Data Base en el que se revisaron todos los registros de los pacientes de melanoma (se citó a Lorimer et al. como referencia 103).

Se revisó el texto para indicar que cada uno de cuatro casos con mutaciones en el promotor TERT presentó metástasis hematógenas y murió por su enfermedad. También se agregó texto para indicar que este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones del promotor TERT pronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides, pero que se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.

Se agregó texto para indicar que los cánceres de piel no melanoma son muy poco frecuentes en niños y adolescentes. En una serie de 28 pacientes, aproximadamente la mitad de los pacientes tenían afecciones predisponentes, como el síndrome de Gorlin, y la mitad de los pacientes se expusieron a condiciones yatrógenas tales como inmunodepresión prolongada o radiación (se citó a Khosravi et al. como referencia 137).

Se agregó texto para indicar que el tratamiento del cáncer de piel no melanoma es predominantemente quirúrgico, ya sea por escisión local o cirugía micrográfica de Mohs.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cánceres poco comunes en la niñez son:

  • Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • R Beverly Raney, MD (Consultant)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Cánceres poco comunes en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/pro/canceres-infantiles-poco-comunes-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 3 de noviembre de 2016

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.